Etiologi Osteoarthritis Sendi Panggul: Sebuah Konsep Mekanik Terintegrasi

Abstrak
Etiologi osteoarthritis (OA) sendi panggul telah lama dipertimbangkan timbul sekunder (misal, akibat kelainan kongenital atau deformitas perkembangan) atau primer (dianggap  dari beberapa abnormalitas yang melandasi rawan sendi).  Informasi akhir-akhir ini mendukung hipotesis yang disebut OA primer adalah juga sekunder terhadap abnormalitas perkembangan yang tak kentara dan mekanisme dalam kasus ini adalah tumbukan femoroasetabuler lebih dari pada stres kontak berlebih. Lokasi yang paling banyak untuk tumbukan femoroasetabuler adalah area tepi lingkar anterosuperior dan gerakan yang paling genting adalah rotasi internal panggul dalam keadaan fleksi 900. Dua tipe tumbukan femoroasetabuler telah diidentifikasi. Tumbukan femoroasetabuler tipe bubungan (cam-type), lebih lazim pada pasien pria muda, disebabkan oleh sebuah patomorfologi penyeimbang di antara kepala dan leher femur dan menghasilkan sebuah delaminasi outside-in asetabulum. Tumbukan femoroasetabuler tipe penjepit (pincer-type), lebih lazim pada wanita usia pertengahan, dihasilkan oleh satu benturan yang lebih linier di antara liputan berlebih lokal (retroversi asetabulum) atau liputan berlebih umum (coxa profunda/protrusio) dari asetabulum. Pola kerusakannya lebih terbatas pada tepian lingkaran dan proses degenerasi sendinya lebih lambat. Kebanyakan panggul, bagaimanapun, memerlihatkan pola tumbukan femoroasetabuler campuran dengan tipe bubungan yang paling berpengaruh. Upaya pembedahan untuk mengembalikan anatomi normal guna menghindari tumbukan femoroasetabuler harus dilakukan dalam stdium dini sebelum kerusakan rawan sendi terjadi.

Pendahuluan
Empat dekade yang lalu, Murray (46) menyarankan sebuah hubungan di antara deformitas agak tak kentara dari femur proksimal, yang disebutnya dengan “tilt deformity”, dengan menyusulnya perkembangan OA sendi panggul (46). Karena hanya radiograf AP yang tersedia, deformitas ini tidaklah sepenuhnya dikarakterisasikan, namun filem AP menyarankan sebuah deformitas berderajat ringan terjadi seringkali setelah slipped capital femoral epiphysis (SCFE) minimal. Kelihatannya ini meramalkan perkembangan OA sendi panggul di kemudiannya (22)(Gambar 1).


Gambar 1A-D
Radiograf AP dari (A) panggul normal dan tiga bentuk dari abnormalitas terkait dengan SCFE ringan disebut (B) ‘flattening”, (C) ‘bump”, dan (D) “hook” (Harris WH. Etiology of osteoarthritis of the hip. Clin Orthop Relat Res. 1986;213:22).


 Gambar 2
Perbandingan deformitas ringan dari femur proksimal sekunder dari sebuah SCFE yang dikenali dengan garis luar dari gagang sebuah pistol. Karena kesamaannya, semua tipe deformitas femur proksimal ini disebut “deformitas gagang pistol (pistol grip deformities)”. (Stulberg SD, Unrecognized childhood hip disease: a major cause of idiopathic osteoarthritis of the hip. In: Cordell LD, Harris WH, Ramsey PL, MacEwen GD, eds. The Hip: Proceedings of the Third Open Scientific Meeting of the Hip Society. St Louis, MO: CV Mosby; 1975:212–228).

Dirangsang oleh pengamatan Murray, Solomon dan koleganya di Afrika Selatan (54-58) dan Harris dan koleganya di Amerika Serikat (20-22, 61, 62) memerluas saran aseli Murray. Dari ketiga set pengamatan, tumbuh sebuah hipotesis kontroversiil tentang etiologi OA panggul (20-22, 54-58, 61, 62): teori mengusulkan banyak kasus OA sendi panggul yang sebelumnya dipertimbangkan sebagai “primer” atau “sekunder” adalah, sesungguhnya, disebabkan oleh deformitas perkembangan minor yang sebelumnya tidak dikenali atau diabaikan dan semua deformitas ini menyebabkan arthritis berkembang dari apa yang saat ini disebut tumbukan femoroasetabuler (FAI, femoroacetabuler impingement).
Tinjauan ini mengintegrasikan hipotesis usulan ini untuk pertamakalinya tentang etiologi OA panggul ke dalam konsep FAI yang diusulkan oleh Ganz dkk akhir-akhir ini (17).
Riwayat perjalanan Teori
Teori yang baru pertama-tama membutuhkan satu set ekstensif kriteria pengecualian: penyakit inflamasi seni panggul (seperti arthritis rheumatoid, spondilitis ankilosa, sindrom dari Reiter, atau lupus) juga penyakit kalsium pirofosfat, hiperostosis skeletal idiopatik difus, pirai, dan hemokhromatosis. Juga mengenyampingkan osteonekrosis dan fraktur sekitar sendi, termasuk fraktur asetabulum, kaput femur, dan leher femur. Hal yang sama, kasus-kasus yang merusak rawan sendi dari infeksi atau sebagai hasil dari penetrasi sebuah peralatan fiksasi ke dalam ruang sendi disisihkan. Satu set pengecualian ini penting untuk memersempit definisi OA sendi panggul terhadap semua penyebab yang timbul di dalam sendi itu sendiri tanpa penyebab-penyebab inflamasi, trauma, dan metabolik yang tak ada kaitannya, seperti OA yang dapat terjadi setelah sebuah kerusakan septik dini atau setelah arthritis rheumatoid yang telah merusak sendi pada saat muda dan kumat sebagai sebuah proses rheumatoid aktif.
Kedua, di dalam kelompok pendefinisian ulang ini, beberapa pengamatan kunci tambahan dibuat. Jelasnya, banyak kasus OA sendi panggul dihasilkan dari deformitas perkembangan atau didapat yang parah dari sendi panggul yang terjadi pada masa bayi atau anak-anak. Anak-anak dengan displasia perkembangan menghasilkan sebuah artikulasi asetabuler hipoplastik berpasangan dengan sebuah kaput femur yang berubah bentuk seringkali berkembang menjadi arthritis panggul progresif dan parah pada usia remaja lanjut atau usia dewasa muda. Hal yang sama, beberapa pasien dengan SCFE atau penyakit LCP parah dapat menimbulkan OA lanjut. Adalah disetujui secara umum bahwa OA panggul dalam semua contoh ini adalah terhubug secara kausal dengan deformitas berat. Sebaliknya, fokus dari konsep baru ini mengalamatkan semua penyebab sisa dari OA panggul pada mana deformitas dipertimbangkan ringan, enteng atau bahkan, pada mata pengamat umum, tidaklah kelihatan. Pada masa lalu, kasus-kasus seperti itu umumnya dipertimbangkan sebagai “primer” (yakni, tanpa etiologi dikenal).
Demikianlah, dalam kelompok pasien yang dengan deformitas ringan inilah hipotesis ini berkembang. Hasil kerja Murray (46) menyarankan OA panggul dapat berkembang  dari deformitas sekunder yang sedikit tak kentara, yang kadangkala tak dikenali pada waktu sebelum ini yang terjadi sebelum sepenuhnya skelet mendewasa. Sebuah contohnya adalah perkembangan OA panggul sekunder dari SCFE ringan, tak diketahui, dan tak terobati. Harris dan Solomon dan teman-teman kerjanya memaparkan data longitudinal tambahan tentang kasus-kasus yang dicatat dari penyakit panggul perkembangan yang ringan yang tak diketahui, sebagai tidak normal oleh ahli radiologi dan ahli bedah tulang, yang mengawali menjadi OA panggul bertahun-tahun sesudahnya (20-22, 54-58, 61, 62). Kondisi-kondisi yang mengawali yang menyumbang bagi berbagai deformitas tak kentara ini adalah displasia panggul perkembangan, SCFE, LCP, displasia epipiseal multipel, dan displasia spondiloepipiseal.
Konsep ini kemudian disokong dalam analisis retrospektif dari pasien-pasien yang memaparkan OA panggul pada usia dewasanya, yang tidak dengan satupun kondisi yang disisihkan, kepada siapa radiograf pendahuluan tersedia untuk analisis setelah usia dewasa tercapai, namun sebelum setiap tanda-taanda radigraf arthritis kelihatan. Dari semua studi ini, satu pengamatan menyolok dibuat: 79% dari kasus memiliki gejala tak kentara namun jelas dari sebuah abnormalitas perkembangan yang melandasi (21, 61, 62).
Di atara para wanita, keadaan displasia yang tak diketahui dan tak diobati yang menonjol (61). Di antara pria, abnormalitas dominannya adalah femur, bukan asetabuler, dan memiliki karakteristik dari deformitas “tilt” pada radiograf AP (62). Ketika dinilai menggunakan tiga pandangan radiografik (AP, frog lateral, dan crosstable lateral), deformitas femoral ini lebih penuh terjelaskan dan dinamai sebagai deformitas “pistol grip” (21, 62). Kajian-kajian ikutan longitudinal terinci yang berjangka panjang mengonfirmasi konfigurasi karakteristik dari kaput dan leher femur ini dapat dihasilkan oleh beberapa penyebab, sebut saja SCFE, penyakit LCP, displasia epifisela multipel, dan displasia spondiloepifiseal. Deformitas femur yang sama juga muncul pada banyak pasien, baik laki maupun perempuan, yang memiliki displasia asetabuler perkembangan. Jadi, deformitas femur yang sering ini dapat muncul baik yang dengan ataupun tanpa sebuah displasia asetabuler. Terlebih lagi, sebagaimana telah diketahui, kajian longitudinal memerlihatkan beberapa kasus penykit LCP yang mulai sebagai satu abnormalitas femur murni menghasilkan satu deformitas pistol grip dapat secara sekunder mengawali ke pada deformitas asetabuler (21, 61, 62).
Jadi, konsep ini diperkuat oleh pembuktian dari kajian longitudinal mengikuti kasus-kasus displasia perkembangan panggul yang telah dikenal, SCFE, dan penyakit LCP masuk ke usia dewasa maupun dari kajian retrospektif dari kasus-kasu orang dewasa dengan OA, yang memerlihatkan sebuah hubungan kuat di antara semua deformitas panggul ini sebagai hasil dari berbagai kondisi infantil, anak-anak, dan usia remaja dan kelanjutannya berupa OA panggul dewasa.
Sebuah kajian retrospektif dari kasus-kasus orang-orang Kaukasia di Amerika Serikat menyarankan sebanyak 79% dari kasus OA dewasa dihubungkan dengan semua deformitas ini, dan ketika sisanya yang sebanyak 21% kasus lebih lanjut diperiksa dalam rentangan waktu lebih lama, satu tambahan sebesar 10% kasus memiliki atau kemudiannya mengembangkan tanda-tanda arthritis rheumatoid, hemokhromatosis, atau penyakit kalsium pirofosfat (21). Jadi, setelah menghilangkan kondisi-kondisi yang dikecualikan sebagaimana terdaftar di atas yang mengawali ke pada berbagai perubahan degeneratif dalam sendi panggul, sedikitnya 90% kasus dari OA panggul orang dewasa dikaitkan dengan beberapa abnormalitas perkembangan.
Solomon dkk. (54-58) membuat pengamatan yang sama pada orang-orang Kaukasia yang hidup di Afrika Selatan. Terlebih, mereka membuat pengamatan relevan lainnya. Mereka menemukan satu insiden OA panggul yang lebih rendah secara jelas pada orang-orang Afrika di Afrika Selatan dibandingkan dengan ras Kaukasia. Keberbedaan ini juga berkaitan dengan sebuah insiden lebih rendah dengan jelas dari mereka-mereka yang terkait kondisi-kondisi perkembangan yang terdaftar di atas, kondisi yang adalah umum di antara anak-anak dan remaja ras Kaukasia di Afrika Selatan namun tidak umum di antara orang-orang Afrika. Semua perbedaan paralel pada orang Afrika ini selanjutnya menyarankan sebuah peran kausal dari deformitas perkembangan panggul dalam mengawali ke pada OA panggul dewasa (55). Hubungan di antara berbagai deformitas perkembangan dengan kelanjutan timbulnya OA selanjutnya diperkuat oleh pengidentifikasian oleh Solomon dan sejawat sekerjanya berupa dua buah “komunitas orang Afrika yang terisolasi secara geografik pada siapa OA panggul umum terdapat secara tak terduga; pada keduanya, terdapat juga satu insiden yang tinggi displasia panggul” (56).
Adanya hubungan di antara bermacam deformitas perkembangan dengan OA panggul tidaklah merupakan hal baru. Selama puluhan tahun, banyak kasus OA panggul telah disebut “sekunder”, sebagai contoh, sekunder terhadap displasia parah. Perbedaannya di sini terletak pada konsep baru bahwa deformitas yang lebih tak kentara, seringkali tak dikenali di masa lalu sebagai deformitas berarti, dapat menimbulkan OA panggul (Gambar 3). Hipotesis ini mengusulkan hampir seluruhnya, kalo bukan seluruhnya, OA panggul adalah sekunder, seringkali sekunder terhadap displasia tak kentara namun nyata dan umumnya terlewatkan, diabaikan, atau tidak dikenali atau deformitas gagang pistol.


 Gambar 3A-C
(A) FAI diperlihatkan pada seorang pria berusia 34 tahun dengan penampakan radiograf AP yang normal. (B) Kaput femur nonsferik menyebabkan berkurangnya offset pada leher femur dan predisposisi menjadi FAI tipe bubungan nampak pada radiografi lateral. (C) Pindaian MRI mengonfirmasi robekan labral dan cedera khondral sebagai hasil dari FAI (Ganz R, Parvizi J, Beck M, Leunig M, Nötzli H, Siebenrock KA, Femoroacetabular impingement. Clin Orthop Relat Res. 2003;417:115).

Permasalahan dengan Teori
Sementara data penyokongaan hipotesis ini kelihatannya kuat, beberapa potongan kritis masih hilang. Pertama adalah konfirmasi klinis. Kajian radiografik berskala besar dari orang-orang usia muda tak bergejala yang mendokumentasikan persentase orang-orang dengan semua abnormalitas perkembangan dapat secara potensiil menyediakan bukti yang mengonfirmasi. Kajian ikutan jangka-panjang longitudinal prospektif dapat mengunjukkan kekuatan prediktif positif dan negatif dari hipotesis. Kajian dari lingkup kelainan ini akan menyumbang bagi pertanyaan penting seperti  “apakah pasien-pasien yang dengan semua abnormalitas ini selalu mendapatkan OA?” dan “apakah semua deformitas ini satu-satunya menyebabkan OA?”
Potongan kedua dari data hilang itu adalah mekanisme dengan mana beberapa dari semua abnormalitas tak kentara ini, sebagai contoh, deformitas-deformitas kaput, kaput-leher, atau leher femur yang tak kentara mengawali timbulnya OA. Sebaliknya dengan pertanyaan ini dalam hubungannya dengan deformitas minor, pada kasus-kasus dengan deformitas parah, area kontak sendi secara tiikal adalah berkurang dengan distorsi asetabulum atau kaput femur atau keduanya dan sehingga riwayat tekanan kontak pada rawan sendi meningkat. Namun, tidaklah dipercaya sebuah pengurangan major dalam area kontak akan merupakan satu penjelasan memuaskan dalam semua kasus deformitas tak kentara ini, sebagai contoh, dalam kasus dengan satu kondisi kontur asetabuler normal dengan hanya satu kontur kaput-femur yang abnormal ringan.
Potongan yang hilang ketiga adalah, dan mungkin yang terpenting bagi pasien dengan abnormalitas tak kentara, adalah cara untuk menangani deformitas dan menghentikan atau memerlambat proses. Bila semua deformitas ini secara kausal berkaitan dengan pembangkitan OA, apa yang harus dilakukan, pembedahan ataukah sebaliknya, yang dapat memerlambat atau mengeliminasi progresi penyakit di bawah keadaan risiko yang cukup rendah yang intervensi dini seperti itu akan dibenarkan?
Jadi, hipotesis ini bersandar pada sebuah keadaan tak tentu selama 40 tahun, belum dikonfirmasi dan belum menggoda dalam usulan mungkinnya bahwa apakah mekanisme proses osteoarthritik dari semua deformitas ini dapat dimapankan, sehingga satu solusi untuk menghambat kerusakan progresif mungkin diciptakan.

Bukti Terkini Dalam Menyokong Teori
Dua buah perkembangan terkini menguatkan hipotesis dan memainkan satu peran prediktif dalam mengonfirmasi hipotesis. Dua buah kunci perkembangan itu adalah (1) pengakuan akan mekanisme untuk berkembangnya OA panggul yang disebabkan oleh deformitas ringan dan (2) kemungkinan bahwa pengoreksian dari mekanisme itu dapat menghambat perkembangan OA.
Dirintis pertamakali dan dirangsang oleh Ganz dan sejawat sekerjanya (4-6, 12, 14, 16-18, 23, 24, 30-36, 39-41, 47, 52, 53, 60, 66), dan sekarang dikonfirmasikan oleh bermacam pengamatan dari banyak pusat-pusat penelitian di seluruh dunia (1-3, 7-11, 19, 25, 27, 28, 42, 43, 45, 48-51, 59, 63-65, 68, 69), sebuah mekanisme telah ditetapkan yang menjelaskan bagaimana semua abnormalitas perkembangan tak kentara ini berpengaruh buruk pada sendi dan menyebabkan OA dalam banyak kasus. Mekanisme dominannya adalah FAI yang terinduksi oleh gerakan dari panggul yang terbatasi baik. Pada semua kasus dari deformitas parah sendi panggul sekunder terhadap abnormalitas perkembangan, maka mekanisme OA nya adalah riwayat stres kontak berlebih pada rawan sendi sekunder untuk mengurangi area kontak. Hal ini tidaklah demikian adanya untuk deformitas tak kentara yang menghasilkan FAI karena area kontak tidak dikurangi. Pengakuan akan mekanisme penting ini, bagaimanapun, tidak dapat dilakukan hingga setelah teknik bedah pendislokasian panggul bisa dieksekusi tanpa risiko nekrosis avaskuler dan telah dikembangkan dalam satu cara yang menghasilkan morbiditas sedikit atau tidak sama sekali dari prosedur (15, 16, 18). Bedah pendislokasian sendi panggul memungkinkan tidak hanya untuk pengamatan in situ proses FAI namun juga untuk memertalikan bermacam pola kerusakan di dalam sendi terhadap berbagai morfologi FAI berbeda (4). Walaupun FAI dapat terjadi di manapun sekitar sendi femoroasetabuler, lokasi paling sering adalah anterolateral dan dihasilkan oleh gerakan rotasi internal femur dalam posisi fleksi.
Dua tipe FAI berbeda telah diidentifikasi (Gambar 4). Yang pertama adalah ditandai oleh benturan linier tepian asetabuler terhadap persimpangan kepala-leher femur dalam satu liputan berlebih lokal (misalnya, retroversi asetabuler) atau global (mislnya, coxa profunda atau protrusio) dari asetabulum; sehingga dengan demikian disebut FAI menjepit/pincer. Tipe kedua terjadi dengan macetnya satu ekstensi nonsferik kaput femur ke dalam kavitas asetabuler; dengan demikian disebut FAI bubungan/cam (17). Kedua abnormalitas morfologi adalah sering dan kerap kali berkombinasi (4). Dengan retroversi asetabulum, spina iskhium pada kebanyakan kasusnya tampak dalam kavitas pelvis (26), yang menyarankan satu abnormalitas rotasional sejati dari asetabulum. Nonsferisitas kaput femur kebanyakannya berlokasi anterolateral dan dengan demikian not necessarily kelihatan pada rdiograf AP (44). Manakala ia kelihatan pada radiograf AP, ia dikenal sebagai deformitas gagang pistol (pistol grip deformity) (62). Ekstensi nonsferik kaput femur seringkali akibat dari satu abnormalitas epifisis kaput femur (53) dan di selimuti oleh kartilago hyalin (66), Namun, metafisis pada SCFE (37, 38), juga deformitas yang lainnya dari femur proksimal seperti penyakit LCP (13) atau jika tidak dari retrotilt fraktur leher femur yang sembuh sempurna (12), dapat juga menghasilkan sebuah FAI tipe bubungan.


Gambar 4A-D
Diagram mengilustrasikan mekanisme kerusakan sendi pada FAI yang diajukan. (A) Pada FAI tipe penjepit (pincher), benturan linier akibat dari liputan berlebih terjadi anterior. Pembatasan anterior yang persisten dengan pengaruh pengumpilan kronik dari kaput femur pada asetabulum kadangkala menghasilkan cedera khondral pada regio “contrecoup” dari asetabulum postero-inferior. (B) Pada FAI tipe bubungan (cam), pertemuan kaput/leher femur yang menonjol (C) macet di dalam asetabulum menyebabkan kerusakan kartilago perifer saat fleksi dan rotasi interna (D) (Lavigne M, Parvizi J, Beck M, Siebenrock KA, Ganz R, Leunig M, Anterior femoroacetabular impingement. Part I. Techniques of joint preserving surgery. Clin Orthop Relat Res. 2004;418:71).

Pola kerusakan dari FAI tipe penjepit dan tipe bubungan adalah berbeda secara mendasar ketika satu dari kedua tipe muncul sebagai sebuah deformitas terisolasi (Gambar 5). Pada FAI tipe penjepit, struktur pertama yang akan gagal adalah labrum, memerlihatkan intrasubstance fissuring dan pembentukan intrasubstance ganglion. Dengan berjalannya waktu, aposisi tulang terjadi pada tepi tulang dekat labrum, mendorong labrum kearah depan. Labrumnya sendiri menjadi lebih tipis dan menipis terus hingga ia akhirnya tidak lagi dapat dibedakan. Aposisi tulang terlihat pada MRI (67) juga pada radiografi baku sebagai sebuah garis ganda dari tepian yang terlibat; begitu saja, meningkatkan tubrukan (impingement). Kartilago asetabuler sekitar labrum yang terlibat mengalami degenerasi, namun menimbulkan strip lebih tipis. Dengn berjalannya waktu, area terdampak pada leher femur memerlihatkan sebuah pembentukan kalus berbentuk mirip pelana dengan ulserasi sentral dari periosteum. Kartilago kaput femur tetap tk ikut terlibat hingga periode yang lama; hanya pada proses lanjut akan terjadi abrasi pada bagian posteroinferior sendi, pada kaput, dan/atau pada asetabulum yang disebut “countercoup lesion”(4).


 Gambar 5A-B
Fotograf intraoperatif memerlihatkan kerusakan kartilago asetabuler selama pengobatan pasien dewasa muda menderita FAI. (A) Pada FAI tipe penjepit, benturan linier menyebabkan kerusakan labral yang cukup besar, sementara pada fase dini kartilago sekitarnya masih tetap utuh. (B) Sebaliknya, FAI tipe bubungan seringkali menunjukkan lesi-lesi kartilago berbentuk belahan mirip kelopak (flaplike) yang menjorok dalam dari tulang subkhondral sejak awal penyakitnya.

Sebaliknya dengn FAI tipe bubungan terisolasi, labrum masih tetap tak terlibat hingga jangka waktu agak panjang. Apa yang terlihat pada MRI sebagai ruptur dari labrum adalah nyatanya adalah sebuah avulsi kartilago asetabuler dari labrum dan kemudian dari tulang subkhondral. Sebuah pecahan kartilago seperti itu dapat menjadi sedalam 2 cm dan akan hancur dengan berjalannya waktu. Manakala area yang terlibat cukup luas, kaput femur dapat bermigrasi ke dalam defek, yang mana itu dapat terlihat pertamakali pada MRI dan tidak begitu terlihat kemudiannya pada radiografi konvensional sebagai penyempitan ruang sendi. Demikianlah bahwa kartilago dari porsi sferik kaput (area penopangan berat badan) menjadi terlibat, sementara kartilago pada area nonsferik kaput (area bukan penopangan berat badan) memerlihatkan kerusakan permukaan sejak tahap dini proses penyakit (17, 66). Sangat sering terjadi dengan FAI tipe bubungan, kista tiimbul dalam kaput atau dekat-dekat persambungan kaput-leher femur namun selalu di distal dari fisis; dipercaya bahwa mereka mencerminkan berbagai efek dari proses kemacetan (34).
FAI tipe penjepit menghasilkan proses degenerasi yang sedikit lebih lambat dan terjadi lebih sering pada wanita di antara 30 dan 40 tahun yang senang melakukan aktifitas dengan gerakan keras seperti yoga dan erobik. FAI tipe bubungan secara tipikal nampak pada lelaki atlit rata-rata sepuluh tahun lebih muda. Kedua tipe FAI menimbulkan kerusakan pertamakali pada sisi asetabuler, tapi pada FAI tipe bubungan adalah jelas  lebih destruktif dibandingkan dengan tipe penjepit, walaupun gejalanya seringkali lebih kurang jelas. Kerusakan yang lebih besar dibandingkan dengan kerusakan labrum, yang diketahui mengandung serat-serat nosiseptif (29), merupakan penjelasan yang paling mungkin untuk meningkatnya nyeri yang dilaporkan oleh wanita-wanita penderita FAI tipe penjepit dibandingkan dengan lelaki dengan FAI tipe bubungan.
Bermacam kerusakan panggul akibat dari tubrukan (impingement) yang dijelaskan di atas adalah lebih dari pada hanya prekursor. Mereka adalah merupakan stadium dini dari sebuah proses arthritik ekstensif dan menyeluruh dari sendi panggul. Konsep FAI ini berlaku untuk baik bagi deformitas tak kentara maupun yang lebih besar dari sisi asetabuler dan sisi femoral yang mengganggu bebas bergeraknya sendi panggul; ia bahkan termasuk sekelompok kecil pasien-pasien dengan morfologi panggul agak normal namun merupakan syarat fisiologik yang amat penting bagi pergerakan sendi panggul. Panggul dengn FAI tipe bubungan gagal mengarah ke satu OA anterosuperior sementara panggul dengan FAI tipe penjepit gagal menjadi OA posteroinferior atau sentral.

Pembahasan
Lebih dari 40 tahun lalu, Murray (46), Solomon dkk. (54-58), dan Harris dkk. (20-22, 61, 62) membuat pengamatan luar biasa bahwa OA primer panggul dapat seringkali disebabkan oleh abnormalitas morfologik minor seperti misalnya deformitas gagang pistol. Hingga akhir-akhir inipun, patofisiologi dari konsep etiologik inimasih tetap dalam perdebatan.
Saat ini, bagaimanapun, terjadi peningkatan bukti mekanisme FAI merupakan landasan dari konsep etiologi mekanik OA panggul ini, yang telah berkembang sekitar 40 tahun lalu (21, 46, 54), meninggalkan sedikit kasus dengan yag disebut sebagai OA primer. Dengan pengajuan konsep FAI “baru” ini, disadari pula bahwa metode klinis dan radiografi yang digunakan secara rutin bagi OA panggul adalah terbatas, kalo bukan tidak mencukupi, untuk penilaian FAI dan pencatatan hasil akhir pengobatan.
Walaupun demikian, langkah-langkah selanjutnya dibutuhkan untuk mengevaluasi hipotesis OA panggul ini. Semuanya masih dalam proses. Dalam sebuah model biri-biri yang tidak dipublikasikan, satu osteotomi varus sebesar 15° dari femur proksimal menghasilkan sebuah tubrukan (impingement) panggul dan dengan konsekuensi memerlihatkan lesi tepi asetabuler dan dari kartilago didekatnya yang secara tipikal terlihat pada sebuah tubrukan campuran. Sejumlah meningkat pasien telah dilaporkan dengan visual rinci (4, 34) atau pencatatan arthroskopik (10, 11, 19, 28, 49-51, 68) dari FAI yang sebagiannya diikuti dengan koreksi pembedahan tercatat dari abnormalitas morfologi yang menyebabkan FAI. Hasil akhir jangka pendek tampak menguntungkan (6, 10, 14, 19, 25, 28, 45, 48-52, 63), khususnya manakala membandingkan refiksasi labrum sebagai bagian dari langkah-langkah pengobatan vs debridement labrum (14). Hasil dari rekonstruksi sendi bersama-sama dengan refiksasi labral mendukung harapan hasil jangka panjang yang baik. Penghambatan kuat dari berkembangnya OA akan dapat menguntungkan pasien maupun menyokong konsep bahwa OA seperti itu disebabkan oleh cara-cara yang telah dijelaskan di atas. Walaupun demikian, sebelum pengobatan FAI dapat diajukan secara luas, diperlukan pengamatan ketat yang lebih besar untuk menentukan pasien yang tepat, waktu yang tepat, dan ahli bedah yang tepat. Ini tidak akan menjadi jenis prosedur (terbuka atau arthroskopik), melainkan mungkin berupa rekonstruksi intraartikuler yang akan menentukan pengobatan tersebut sukses atau gagal. Rekonstruksi intraartikuler yang dapat dicapai akan bergantung pada kompleksitas morfologi FAI dan derajat dari degenerasi sekunder.
Sejak 2005, sebuah kajian berbasis populasi prospektif telah berlangsung. Berdasarkan sebuah kohort dari lebih dari 1100 laki-laki muda, kajian ini dimulai untuk membahas prevalensi FAI dalam populasi ini dan untuk menentukan apakah berbagai perubahan morfologis ini dihubungkan dengan satu meningkatnya kecepatan  OA dini (kajian perjalanan alami). Hasil awal menunjukkan penurunan rotasi internal pinggul sementara pada 90 ° fleksi sebesar 10 ° meningkatkan prevalensi patologi tepi asetabular dengan faktor dua.
Terdapat semakin banyak bukti bahwa kebanyakan panggul yang gagal menjadi OA tanpa deformitas sendi parah yang terjadi dengan mekanisme FAI berdasarkan pada abnormalitas morfologik tak kentara atau bertingkat sedang dari komponen-komponen sendi panggul. Peningkatan jumlah panggul yang seperti itu gagal saat usia agak muda. Sebagai konsekuensinya, strategi pengobatannya haruslah merekonstruksi satu morfologi panggul yang mengijinkan gerakan yang tidak tertahan oleh FAI sebelum kerusakan major tepian dan kartilago asetabulum menjadi mapan. Oleh karena pengobatan FAI kebanyakannya berhasil pada ketidakhadiran dari perubahan degeneratif sekunder, ini memunculkan pertanyaan apakah pengobatan FAI harus dilaksanakan pada pasien-pasien “tak bergejala”. Kebanyakan peneliti dan ahli bedah memandang simtomatikanya sebagai memiliki rasa nyeri. Bila pasien memiliki satu luas gerak sendi panggul terbatas (fleksi/rotasi internal) dan perubahan degeneratif pada MRI atau radiografi, pengobatan FAI mungkin dibenarkan bahkan pada ketidakhadiran nyeri. Penyajian dari pasien bebas-nyeri dalam klinik dokter adalah sebuah situasi yang agak jarang dan proses pengambilan putusan haruslah melibatkan pasien.
Untuk memiliki sebuah instrumen baku dalam mengevaluasi indikasi pembedahan yang seperti itu namun juga untuk menindaklanjuti data lebih akurat, skor-skor baru bagi pengevaluasian klinik, dan pengklasifikasian penciteraan untuk FAI panggul sesaat menjelang OA nya termapankan-baik saat ini sedang dalam pengembangan. Sejumlah aspek dari konsep FAI masih belum terkonfirmasi secara adekuat; lainnya sedang dalam proses evaluasi. Di samping meningkatnya bukti yang mendukung konsep, dipercaya bahwa pengobatan FAI saat ini haruslah dibatasi pada pusat-pusat perawatan yang berpengalaman dalam patologi ini dan dengan staf ahli bedah yang terlatih adekuat dalam teknik menangani FAI. Penilaian klinik dan radiografi dan tindak lanjutnya haruslah sedikitnya cocok dengan apa-apa yang dipersyaratkan untuk arthroplasti panggul. Bila perkembangan yang diterangkan di atas dan pengumpulan data berlangsung, pengobatan FAI mungkin dapat menjadi sebuah handalan dalam pengobatan pelestarian sendi panggul yang sama seperti halnya pada displasia panggul.

Nyeri Tulang - Sebuah Tinjauan Patofisiologi

Nyeri tulang berbeda dalam banyak hal dengan tipe-tipe nyeri yang lain (Mercadante 1997). Sementara nyeri kulit ditandai dengan rasa nyeri yang tajam, menusuk, stabbing atau rasa terbakar, nyeri tulang seringkali diterima sebagai nyeri pegal. Ia mungkin disertai oleh nyeri sebar dan spasme otot yang hampir tidak pernah terjadi pada nyeri kulit.Respon terhadap pengobatan dengan opioid dan penghambat prostaglandin seringkali berbeda di antara nyeri kulit dan nyeri tulang.

Mekanisme nyeri tulang tidak jelas dalam beberapa hal. Adalah sulit untuk menjelaskan kenapa beberpa proses penyakit tulang menyebabkan nyeri sementara yang lainnya, hal yang sangat sama, tidak demikian adanya. Telah diketahui dengan jelas bahwa, bahkan patologi yang sama - mis., metastasis kanker dalam tulang - dapat menimbulkan rasa sakit pada beberapa lokasi namun tidak pada lokasi lainnya (Front dkk 1979, Patt 1993).

Menjadi pertanyaan, apakah pusat pemrosesan informasi nosiseptif adalah berbeda untuk tulang. Nosisepsi tulang kemungkinan diproses oleh SSP dalam cara yang sama dengan jaringan lain dari asal mesodermal sama seperti sendi dan otot. Yang menjadi perhatian adalah adanya temuan akhir-akhir ini bahwa satu perubahan dalam tingkah laku SSP (sensasi pusat) dapat dilihat sebagai sebuah konsekuensi dari masukan dari serat-C nosiseptif yang kuat dan/atau berkepanjangan dari kulit, sendi dan otot (Ma dan Woolf 1996). Fenomena ini disebabkan oleh plastisitas SSP dalam cara yang sama seperti halnya the wind-up phenomenon yang menimbulkan satu peningkatan bertahap dalam aktifitas neuron tanduk medula spinalis dalam responnya terhadap ransangan berulang (Mendel dan Wall 1965) dan seringkali menghidupkan lebih lama rangsangan berbahaya baik dalam waktu maupun respon amplitudo (Woolf 1986, 1996). Lebih lanjut, sensitisasi pusat muncul sebagai hiperalgesia dan alodinia sekunder (Woolf 1996) - mis., mengebor sebuah lobang pada tibia dari seekor tikus besar menghasilkan hiperalgesia dan alodinia sekunder (Houghton dkk. 1997), menunjukkan adanya sensitisasi pusat. Selain itu, beberapa bukti klinis mengindikasikan bahwa sensitisasi pusat dilibatkan dalam mekanisme nyeri pada manusia (Arendt-Nielson dan Peterson-Felix 1995), termasuk nosisepsi tulang (Mercadante 1997).

Tersedia pengetahuan yang lebih luas lagi sekitaran mekanisme periferal. Syaraf berkandungan peptida nosiseptif menarik perhatian khusus dalam tinjauan ini. Serat-serat dengan substansi imunoreaktif-P dijumpai pada periosteum manusia oleh Gronblad dkk. (1984) dan, bersama-sama dengan serat-serat dengan imunoreaktif-calcitonin gene-related peptide (CGRP), juga terlihat dalam tulang dan sumsum tulang (Bjurholm dkk. 1988, Imai dkk. 1994, 1997. Semua peptida ini hadir dalam serat syaraf dan terminal-terminal ditandai seperti apa yang dimiliki oleh serat tipe IVa dan IVb dengan menggunakan PGP 9.5 synaptophysin-immunoreactivity. Hubungan yang mungkin di antara nosisepsi dan inflamasi telah didiskusikan oleh Hukkanen dkk. (1992). Walaupun syaraf-syaraf berkandungan-SP di dalam tulang subkhondral sehat mungkin bukan nosiseptif, serat-serat yang sama di dalam tulang di balik defek tulang rawan mungkin berperan nosiseptif (Fortier dan Nixon 1997). Lebih lanjut, telah disarankan akhir-akhir ini bahwa serat-serat syaraf berkandungan SP dan CGRP, dijumpai dalam tulang sesamoid proksimal kuda, adalah nosiseptif (Cornelissen dkk. 1998). Sebuah tinjauan akhir-akhir ini menjelaskan syaraf-syaraf berkandungan SP dan CGRP adalah sebagai sensoris dan terlibat dalam inflamasi neurogenik (Iversen 1998) dan juga pada plat subkhondral terinflamasi dari patela (Wojtys dkk. 1990).

Osteoid osteoma, sebuah tumor tulang yang memberikan rasa amat sakit dikelilingi oleh syaraf-syaraf, yang menarik perhatian (O'Connell dkk. 1998). Jaringan yang dibuang lewat pembedahan diperiksa secara histologis menggunakan sebuah teknik pewarnaan perak tradisional (Esquerdo dkk 1976). Serat-serat tak bermyelin dijumpai langsung di sekitar tumor demikian juga terpisah dari pembuluh darah. Untuk mencapai regio sklerotik (nidus), serat bermyelin tipis utama (Aδ) terlihat menembus tulang bersama pembuluh darah (Grecko dkk 1988). Pada mana nidus berlokasi di dalam korteks, serat-serat syaraf mencapai lesi lewat ruang perivaskuler havers atau dari periosteum. Dengan menggunakan polyclonal antibodies untuk PGE2, protein S-100 dan protein gene product 9.5 (PGP 9.5), Hasegawa dkk. (1993) menandai serat-serat syaraf. Sementara antibodi utuk protein S-100 berikatan ke serat-serat bermyelin, antibodi untuk PGP 9.5 berikatan ke seluruh nerve ending. Serat syaraf yang positif untuk PGP 9.5 dan proten S-100 dideteksi sekeliling nidus dalam paling banyak kasus dan di dalam nidus pada beberapa kasus. Sebuah hubungan yang dekat di antara syaraf dan pembuluh darah terlihat.

Pada kondisi normal, serat sensoris tidak dipengaruhi oleh stimulasi simpatetik. Namun, pada - mis.nya arthritis - serat sensorik sendi dapat berrespon terhadap aktifitas simpatetik (Kidd dkk. 1996). Adalah masuk akal untuk menganggap bahwa fenomena yang sama adalah juga sahih untuk tulang. Kehadiran serat-serat adrenergik dalam kanal-kanal havers (Milgram dan Robinson 1995) menguatkan pandangan ini.

Tabel 1. Agen-agen nosiseptif dalam jaringan tulang selama banyak kondisi patologis berbeda

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Agen nosiseptif a                  Kondisi                                                            Peneliti

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
     SP b                            Inflamasi neurogenik                                        Iversen 1998
     SP                               Inflamasi tulang subkhondral                           Wojtys dkk. 1990
     SP                               Osteoarthritis                                                   Fortier dan Nixon 1997
     CGRP c                       Inflamasi neurogenik                                        Iversen 1998
     CGRP                          Inflamasi tulang subkhondral                           Wojtys dkk. 1990
     PGE2                          Osteomyelitis                                                    Plotquin dkk. 1991
     PGE2                          Osteoid osteoma                                              Wold dkk. 1988
     PGE2                          Osteoblastoma                                                 Wold dkk. 1988
     Prostaglandins            Metastasis tulang                                             Eisenberg dkk. 1994
     IL-6 d                           Metastasis tulang                                             Siris 1997
     Histamine                    Edema intraoseus                                             Bennet 1988
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
a Agen-agen ini seringkali dihubungkan dengan nosisepsi
b Substance P
c Calcitonin-gene-related peptide
d Interleukin-1

Inflamasi

Perbandingannya dengan inflamasi dalam sendi mungkin relevan karena tulang dan sendi memiliki asal mesodermal sama. Hiperalgesia, yang disebabkan oleh inflamasi, muncul memainkan sebuah peran kunci dalam nyeri sendi (Schaible dan Blair 1993). Telah menjadi mapan bahwa hiperalgesia secara khas terlihat pada inflamasi bergantung pada kehadiran prostaglandin (Schmidt dkk 1994). Temuan akhir-akhir ini memerlihatkan bahwa prostaglandin dihasilkan di dalam jaringan tulang - mis., dalam responnya terhadap pembebanan mekanik. Lebih jauh, prostaglandin kemungkinan terlibat dalam mekanisme kehilangan tulang yang terjadi selama inflamasi dan imobilisasi (Klein-Nulend dkk. 1997). Sintesis prostaglandin PGE2, PGI2 dan PGF2α dikatalisis oleh cyclooxygenase (COX). Produksi enzim ini dirangsang oleh sitokin, faktor pertumbuhan, mediator inflamasi, promoters tumor, dan hormon (De Witt 1991). Dua isoenzimnya telah diidentifikasi. COX-1 secara permanen hadir dalam kebanyakan jaringan. Bentuk lainnya (COX-2) diinduksi, mis., selama inflamasi (Siegle dkk. 1998). Namun, produksi fisiologis prostaglandin dalam tulang kelihatannya bergantung pada COX-2 (Forwood 1996).

Semua data eksperimental menyarankan bahwa, tulang dapat menghasilkan prostaglandin, yakni, bermacam kondisi yang mengakibatkan hiperalgesia hadir dalam tulang. Studi klinis belakangan ini memerlihatkan kepentingan prostaglandin dalam nyeri tulang. Jadi, produksi prostaglandin dalam - mis., tulang osteomyelitis manusia - telah diunjukkan. Plotquin dkk (1991) memerlihatkan bahwa produksi PGE2 meningkat sebesar 5 - 30 kali pada tulang terinfeksi. Peran prostaglandin dalam memerantarai nosisepsi dikaitkan dengan osteoid osteoma dan osteoblastoma telah dipelajari. Dibandingkan dengan tulang normal, ekstrak dari jaringan yang terhomogenisasi dari osteoid osteoma dan osteoblastoma memerlihatkan peningkatan konsentrasi PGE2. Peningkatan produksi prostaglandin seperti itu tidak terlihat pada giant cell tumor of bone (Woold dkk. 1988). Bersesuaian dengan temuan ini, nyeri dilaporkan hanya pada sebuah keadaan lanjut dari giant cell tumor of the bone (Edeiken dkk. 1990a). Di lain pihak, nyeri merupakan gejala utama pada osteoid osteoma (Esquerdo dkk. 1976, Greco dkk. 1988, Hasegawa dkk 1993). Secara khusus, nyeri malam hari terjadi, namun dikurangi dengan pemberian NSAIDs.

Prostaglandin juga memainkan sebuah peran penting dalam nyeri yang disebabkan oleh metastasis tulang. Telah dilaporkan (Eisenberg dkk. 1994), bahwa NSAID adalah sangat efektif dalam menurunkan rasa nyeri yang disebabkan oleh metastasis tulang. Nyeri yang disebabkan oleh metastasis kanker telah ditemukan berrespon juga terhadap radiasi dengan dosis 40 -50 Gy yang difraksinasi pada 2 Gy per hari (Bagshaw dkk. 1992). Pemberian radiasi adalah efektif sebanyak 70% -80% kasus, dan telah diusulkan bahwa hal ini dikarenakan oleh penghambatan pelepasan bermacam mediator dari respon inflamasi (Mercadante 1997). Bifosfonat, seperti etidronate, alendronate dan clodronate menghambat produksi IL-6 yang terstimulasi IL-1 dan TNF-α pada beberapa sel tulang manusia (Giuliani dkk. 1996). Karena nyeri disebabkan oleh patologi tulang seringkali berkurang dengan bifosfonat, (Siris 1997), adalah masuk akal untuk menyimpulkan bahwa pengalaman nyeri dan kondisi ini dan kondisi yang sama lainnya adalah berhubungan dengan IL-6 dan secara tak langsung dengan prostaglandin.


Nyeri yang disebabkan oleh fraktur

Alasan yang telah dikenal baik untuk terjadinya nyeri tulang adalah fraktur yang disebabkan oleh trauma. Telah disarankan juga bahwa fraktur-fraktur kecil - fraktur mikro - yang disebabkan oleh stres mekanik dapat menyebabkan nyeri. Apakah fraktur mikro secara umum menyebabkan nyeri belumlah ditetapkan.

Penyembuhan fraktur tulang terdiri dari satu seri kejadian yang bertumpang tindih; inflamasi, pembentukan kalus lunak, pembentukan kalus keras dan remodeling (Soames 1995). Selama fase inflamasi, hiperalgesia dan nyeri mungkin berhubungan dengan pelepasan sitokin, prostanoid, histamin dan bradikinin. Hiperalgesia dan alodinia mekanik sekunder dijumpai setelah dilakukan pengeboran sebuah lobang pada tibia dan kalkaneus (Houghton dkk. 1997).

Osteofit dan nyeri pada osteoarthrosis adalah umum terjadi (Spector dkk. 1993). Disarankan bahwa, nyeri disebabkan oleh baik akibat regangan terminal-terminal syaraf dalam periosteum ataupun oleh fraktur mikro dalam tulang yang rapuh di dalam spur (Brandt 1999). Sebuah hubungan di antara fraktur mikro dengan nyeri tulang telah disarankan dalam sebuah seri kondisi klinis. Nyeri tulang seringkali terlihat dalam penyakit dari Paget (Meunier dkk. 1987, Kaplan 1994) yang secara normal berkurang dalam waktu 2 minggu melalui pengobatan dengan kalsitonin. Berkurangnya nyeri bertahan hingga beberapa bulan dan berhubungan dengan sebuah pengurangan dalam fosfatase alkali serum dan nilai hidroksiprolin urin. Plicamycin (sebuah antibiotik sitotoksik) juga mengurangi nyeri tulang dan bone turnover. Hal yang sama, bifosfonat mengurangi nyeri tulang bersama-sama dengan mengurangi konsentrasi fosfatase alkali serum, ekskresi hidroksiprolin, piridinolin dan collagen-derived N-telopeptide urin (Delmas dan Meunier 1997). High bone turnover dalam penyakit dari Paget mungkin menyebabkan struktur tulang rapuh dan fraktur mikro, yang lalu menyebabkan nyeri tulang.

Terlibatnya tulang adalah umum dalam penyakit dari Gaucher. Tiga tipe nyeri telah diperlihatkan pada pasien dengan penyakit dari Gaucher tipe 1. Pertama, nyeri ringan tidak spesifik dirasakan yang disebabkan oleh sel-sel Gaucher membungkus sumsum tulang. Kedua, kematian tulang menyebabkan nyeri tulang parah. Krisis tulang ini berkurang dalam semingu atau dua minggu, namun risiko terjadinya fraktur tetap berjalan. Akhirnya, kolapsnya vertebra diasosiasikan dengan nyeri (Edeiken dkk. 1990b, Katz dkk 1993a, b).

Pada 2 pasien, nyeri tulang transien dialami setelah satu pengijeksian i.v. rhG-CSF (recombinant human granulocyte colony-stimulating factor). Secara simultan, dijumpai satu peningkatan dalam aktifitas alkali fosfatase total dalam serum dan satu peningkatan jumlah netrofil. Karena CSF merangsang pembentukan prekursor osteoklas dini, meningkatnya aktifitas osteolitik dapat diharapkan terjadi (Fukutani dkk. 1989, Fruberg dkk. 1999). Karenanya, nyeri tulang mungkin disebabkan oleh osteoporosis teransien dan fraktur mikro.

Lesi-lesi tulang yang disebabkan oleh stres mekanik dipelajari dengan menggunakan pemindaian tulang (bone scan) pada 23 penari balet (Nussbaum dkk. 1988). Dalam 10 dari 13 penari, stress fracture, fraktur mikro dari trabekule dengan perbaikan tulangnya, terbanyak pada tibia, menyebabkan nyeri. Nyeri dilaporkan oleh 6 dari 19 penari dengan reaksi stres, area dengan percepatan remodeling dan resorpsi tulang, berlokasi pada kaki. Studi ini dengan jelas memerlihatkan bahwa tidak semua fraktur menimbulkan nyeri. Lokasi, ukuran dan bentuk lesi mungkin menentukan derajat pergerakan pada lokasi cedera, yang mana mungkin menjadi penting dari nosisepsi. Fraktur kelihatannya lebih mungkin menyebabkan nyeri dibandingkan dengan proses penyembuhan. Fraktur mikro yang terjadi pada origo atau insersi sebuah otot pada ekstremitas bawah telah juga diketahui menyebabkan nyeri yang menjadi semakin hebat dengan aktifitas fisik (Mills dkk. 1980). Lebih lanjut, dalam perekrutan militer sebanyak 64 orang, ditemukan sebanyak 124 buah lokasi stress fracture terkait dengan latihan. Senbanyak 26% kasusnya nyeri tidak dilaporkan (Groshar dkk. 1985). Sebanyak 3 orang tanpa keluhan nyeri memerlihatkan uptake isotop radioaktif yang tidak normal (stress reaction) 7 - 14 hari sebelum berkembangnya nyeri. Temuan ini mengindikasikan bahwa nyeri pada hakekatnya tidak disebabkan oleh fraktur.

Nyeri sering terjadi pada osteoporosis. Dalam sebuah percobaan klinis (Agnusdei dkk. 1989), osteoporosis diterapi dengan plasebo atau ipriplavone (sebuah derivatif isoplavone). Dalam kelompok yang disebut belakangan, restorasi massa tulang disertai oleh satu pengurangan bermakna dalam nyeri. Hasil yang sama dijumpai ketika osteoporosis pascamenopaus diterapi dengan salmon calcitonin (Tolino dkk. 1993). Berkurangnya nyeri dibarengi dengan meningkatnya konten mineral tulang. Agaknya, fraktur mikro merupakan penyebab nyeri dalam osteoporosis.

Pasien-pasien dengan metastasis tulang sklerotik dengan satu insiden fraktur yang rendah, kurang memiliki keluhan nyeri dibandingkan dengan mereka-mereka yang menderita metastasis tulang litik yang menyebabkan lebih banyak terjadi fraktur (Van Holten-Versantvoort dan Bijvoet 1989). Proses osteolitik disebabkan oleh sebuah perceraian proses pembentukan tulang dari penyerapan tulang, yang seringkali menghasilkan fraktur, hiperkalsemia, dan nyeri (Kanis 1995, Berruti dkk. 1999). Pengobatan dengan pamidronate (Purohit dkk 1994) mengurangi nyeri pada sekitar setengahnya (59%) dari mereka-mereka yang diterapi. Dalam sebuah tinjauan oleh Hortobagyi dkk. (1996), efek pamidronate terhadap nyeri yang disebabkan oleh metastasis tulang kelihatannya dihubungkan dengan penyembuhan atau stabilisasi dari lesi-lesi tulang litik. Bifosfonat memengaruhi proses osteolitik melalui pengurangan aktifitas osteoklas (Siris 1997). Efek analgesik pamidronate dan clodronate telah menjadi catatan (Fulfaro dkk. 1998). Nyeri yang disebabkan oleh metastasis tulang dari karsinoma prostat seringkali berrespon terhadap clodronate ketika diberikan secara intravena untuk 10 hari (Creswell dkk. 1995). Satu studi (Coindre dkk. 1985) mengamati pasien dengan metastasis tulang sklerotik dari karsinoma prostat. 3 pasien dengan osteomalasia dan fraktur leher femur berbeda dari yang lainnya dalam hal memiliki keluhan nyeri yang lebih intens dan persisten yang lebih sering, yang menyarankan bahwa nyeri tulang pada pasien-pasien karsinoma prostat utamanya disebabkan oleh fraktur.

Perubahan dalam tekanan intraosseous

Tulang terpapar oleh gaya-gaya mekanik seperti bending yang menyebabkan cairan mengalir ke dalam kanalikuli tulang kortikal, yang mana, sebagaimana halnya dalam tubulus gigi, dapat merangsang nerve ending nosiseptif. Inflamasi dan berbagai proses patologis yang sama dalam tulang, yang meningkatkan tekanan intraosseous, mungkin juga menyebabkan nyeri (Bennet 1998).
Seberapa besar energi mekanik ditransfer ke dalam elemen-elemen persyarafan dalam tulang belum dipahami benar, namun telah secara ekstensif distudikan pada gigi. Kedua jenis jaringan ini agak mirip, yang membuat perbandingannya berarti; jaringan lunak dan syaraf terbungkus dalam jaringan keras; tubulus mengandung prosesus sel dan cairan terdapat di kedua kasus (Soames 1995). Dalam gigi, pengeboran atau pengeringan cepat dentin yang terpapar dengan - mis., ledakan udara - kebanyakan menghasilkan nyeri tajam. Telah dipertunjukkan bahwa prosedur yang seperti itu menginduksi aliran cairan dalam tubulus dentin (Brannstrom 1996) yang, sebaliknya, menyebabkan aktifitas syaraf intradental (Narhi dan Haegerstam 1983). Pada studi klinis, aktifitas yang seperti itu telah memerlihatkan menyebabkan nyeri (Ahlquist dkk. 1984, Fors dkk. 1984).

Refleks axon kemungkinan aktif dalam tulang karena bermacam peptid - mis., SP, CGRP bersama-sama dengan VIP - ditemukan dalam syaraf tulang (lihat atas). Peptid-peptid seperti itu secara normal berhubungan dengan hiperalgesia dan nyeri pada - mis., sendi (Kid dkk. 1996). Seberapa besar PGI2 dan PGE2 dilepaskan oleh strain (Zaman dkk. 1997) menyumbang timbulnya hiperalgesia dan nyeri tulang, belum diketahui. Nyeri yang disebabkan oleh pulpitis, bagaimanapun, mungkin relevan dalam konteks ini karena telah disarankan bahwa peningkatan tekanan intrapulpal yang sedikit yang disebabkan oleh edema inflamasi akan merangsang nosiseptor (Skidmore 1991) dan mekanisme yang sama mungkin aktif dalam sumsum tulang. Dalam tulang dengan dindingnya yang kaku, inflamasi neurogenik dan vasodilatasi dan edema yang dihasilkan dapat meningkatkan tekanan dan menyebabkan nyeri ((Pilmore dkk. 1998). Neuron sensitif terhadap tekanan untuk tingkatan yang lebih besar atau lebih kecil; pertama, serat-serat bermyelin diblok, lalu kemudian serat-serat yang tidak bermyelin. Dengan demikian, konsekuensi klinisnya akan berupa satu peningkatan dalam nyeri tajam disebabkan oleh perangsangan dari serat-serat bermyelin yang tersensitisasi, diikuti oleh satu nyeri tumpul ketika serat-serat bermyelin, namun tidak serat-serat tak bermyelin, diblok, lalu kemudian analgesia, ketika kedua jenis serat diblok. Rangkaian seperti itu nampak dalam pulpitis (Ngassapa 1996). Nyeri adalah umum terjadi pada osteomyelitis (Norden 1985). Sebagaimana halnya dalam pulpitis pada gigi, rasa sakit kemudian menghilang.

Karena tulang trabekuler terhubung dengan ruang subperiosteum lewat kanal dari Volksmann, transportasi cairan steril atau terinfeksi melewati kanal ini mungkin menjelaskan hiperalgesia periosteal. Meningkatnya tekanan intraoseus mungkin selanjutnya mencapai satu level ketika cairan didorong melalui kanal dari Volkmann menuju ruang subperiosteal. Hasilnya akan berupa satu nyeri yang terpisah antara nyeri periosteum dengan nyeri tulang (Clawson 1980). Di lain pihak, bila kompresi syaraf ekstensif terjadi, nervus akan terblok (Rydevik 1979) dan rasa sakit tidak terasakan. Pada osteomyelitis yang tidak diobati, inflamasi dan nyeri lokal bersama-sama dengan satu peningkatan angka sedimentasi eritrosit dapat terjadi sekarang dan berlanjut sepanjang tahun (Bouvier dkk 1993, Lew dan Waldvogel 1997).

Pasien dewasa dengan thalasemia kadang kala mengeluhkan nyeri tulang, yang dianggap sebagai meluasnya proses-proses sumsum tulang yang meningkatkan tekanan intraoseus (Angastiniotis dkk 1998). Nyeri parah pada osteoarthrosis, yang secara khas berlanjut sepanjang malam dan berkurang dengan pengeboran tulang (Pedersen dkk 1995), disebabkan oleh satu peningkatan dalam tekanan intraoseus (Dieppe 1999).

Lesi-lsei tulang neoplastik dapat bervariasi dari lesi litik murni hingga area padat mengandung fokus-fokus tulang trabekuler, kartilago dan elemen-elemen fibrus. Tumor yang bertumbuh cepat mungkin dengan sepenuhnya menghancurkan korteks (Hasegawa dkk 1993, Longo 1994, Krane dan Schiller 1994) dan menyebabkan nyeri terkait dengan tekanan intraoseus yang tinggi. Telah disarankan bahwa nyeri tulang saat istirahat mungkin disebabkan oleh mekanisme ini (Chigira dkk 1984). Tambahan terhadap efek mekanik dari sebuah peningkatan dalam tekanan intraoseus, inflamasi yang diinduksi oleh pertumbuhan tumor memberi kontribusi terhadap nyeri (Bruera dan Ripamonti 1993).

Gangguan Sirkulasi

Data eksperimental menyarankan bahwa edema yang disebabkan oleh inflamasi dalam tulang meningkatkan tekanan intraoseus (Rosier 1993). Bahkan satu peningkatan tekanan berderajat sedang pada kompartemen low-compliance, seperti misalnya gigi dan tulang, dapat menyebakan oklusi vena dan gangguan aliran darah (Wannfors dan Gazelius 1991). Walaupun oklusi arterial menimbulkan hipoksia yang lebih parah, oklusi vena mengawali ke pada satu reduksi tingkat sedang tekanan oksigen parsiil dalam tulang (Kiaer dkk. 1992). Namun, ketika tekanan venosa meningkat hingga ke tingkat yang sama dengan tekanan arterial dalam satu sistim tertutup seperti misalnya tulang, pasokan darah hampir sepenuhnya berhenti ( Mankin, 1992). Jadi, iskemia tulang selama 3 jam atau lebih menyebabkan satu respon inflamasi Kalebo dkk, 1986). Sel endothel terrangsang oleh hipoksia menghasilkan metabolit asam arakhidonat, seperti PGD2, PGF2A, PGI2, dan PGE2 yang terlibat dalam hiperalgesia (Michiels dkk., 1993). Level histamin lokal juga diperkirakan menyebabkan edema intraoseous, peningkatan tekanan intraoseous, dan nyeri (Bennett, 1988).
Selama berlangsung satu infeksi, aliran darah dalam tulang terganggu (Norden 1985). Proses  infeksi dapat berlanjut menimbulkan thrombosis pembuluh darah kecil-kecil. Inflamasi yang menghasilkan edema meningkatkan tekanan intraoseous, dengan berikutnya timbul satu pengurangan sirkulasi . Namun, pada fase dini infeksi dan selama eksaserbasi, aliran darah meningkat, hal yang merupakan sebaliknya terjadi dengan menurunnya aliran darah tulang pada fase inaktif penyakit (Wannfors dan Gazelius, 1991). Pada penderita dengan penyakit tulang dari Paget yang aktif, temuan laboratorium mengindikasikan bahwa percepatan turnover tulang dan meningkatnya aliran darah menuju ke jaringan tulang pada pasien yang tidak berobat, berjalan berdampingan dengan nyeri tulang (Wootton dkk., 1981, Agnusdei dkk., 1992). Satu peningkatan substansiil fosfatase alkali menyertai berlipatduanya aliran darah. Pengobatan dengan kalsitonin menurunkan aliran darah ke normal sebelum terlihat adanya perubahan dalam fosfatase alkali. Disarankan bahwa cepat berkurangnya nyeri tulang dihubungkan dengan menurunnya aliran darah. Ketika perekrutan osteoklas dihambat dengan semacam obat (ipriflavone), fosfatase alkali serum dan hidroksiprolin urin/ekskresi kreatinin berkurang secara simultan dengan satu pengurangan nyeri tulang bermakna (Crisp dkk., 1989, Agnusdei dkk., 1992). Berbagai temuan pada osteomyelitis dan penyakit dari Paget menyarankan bahwa nyeri tulang dapat terjadi bersama-sama dengan meningkatnya aliran darah intraoseous.
Osteonekrosis yang disebabkan oleh infark tulang meduler adalah biasanya terjadi diam-diam. Dalam satu bentuknya yang lebih luas yang melibatkan tulang meduler dan kortikal, osteonekrosis sangat sangat menimbulkan rasa sakit. Mankin (1992) menekankan bahwa oklusi thrombotik vena pembuangan meningkatkan tekanan venosa dalam tlang. Akibat berkurangnya pasokan darah dapat menyebabkan nekrosis tulang. Nyeri biasanya ringn dan difus pada bentuk khronik osteonekrosis, tapi dengan infark besar pada penyakit dari Gaucher, hemoglobinopati dan kondisi disbarik, akan dapat menjadi intens (Mankin, 1992, Mont dkk., 1997).
Nyeri tulang parah dapat juga merupakan efek samping pengobatan dengan cyclosporin setelah transplantasi organ (Barbosa dkk., 1995). Ia utamanya mengenai lutut dan pergelangan kaki, khas onsetnya akut, berjalan episodik, dan bilateral. Nyeri osteortikuler parah ekstremitas bawah terjadi pada beberapa pasien setelah transplantasi ginjal (Goffin dkk., 1993). Ia seringkali terjadi saat rebahan dan biasanya berkurang dengan duduk atau berjalan. Karena nyeri tulang dikurangi dengan calcium channel inhibitor, dan beberapa pasien memiliki juga osteonekrosis, nyeri mungkin disebabkan oleh sebuah mekanisme vaskuler. Pada 2 orang pasien dengan nyeri tulang setelah menjalani transplantasi ginjal, edema dan avascular necrosis jaringan tulang terlihat menggunakan MRI (Pilmore dkk., 1998).
Penyakit sel Sickle, sebuah gangguan genetik, adalah jamak terjadi pada beberapa wilayah orang Afrika (Berde dan Shapiro, 1995). Ini disebabkan oleh satu perubahan bentuk sel darah merah, Sel-sel ini kurang dapat berubah yang menghambat laju perjalanannya lewat pembuluh darah kecil. Endapan sel-sel darah merah yang terjadi dalam pembuluh darah kemudian seringkali menyebabkan iskemi atau infarksi. Episod vaso-oklusif seperti itu dimanifestasikan sebagai "krisis" atau "episod nyeri" (Dickerhoff dan von Ruecker, 1995). Lokasi nyeri yang sama dan infark tulang yang caisson-induced menyarankan bahwa infark mungkin memainkan satu peran dalam menghasilkan nyeri tulang (Horvath, 1978). Lebih lanjut, iskemi sumsum tulang fokal telah juga menyarankan sebagai penyebab dari nyeri tungkai bawah pada pasien dengan penyakit sumsum displastik dan proliferatif (Vande Berg dkk., 1993).

Kondisi tulang tanpa nyeri

Fakta bahwa beberapa metastasis tulang dari kanker menyebabkan nyeri namun yang lainnya tidak demikian (Walley dan Hager, 1995) menyarankan bahwa produksi lokal agen-agen pemodulasi-nyeri mungkin bertanggung jawab bagi analgesia pada beberapa kasus. Menurut Ethassan dkk. (1998), produksi opioid dalam jaringan tulang adalah terlibat dalam pengontrolan pembentukan tulang dan dalam nosisepsi. Rosen dan Bar-Shavit (1994) dan Rosen dkk. (1998) menemukan bahwa sel-sel osteoblastik berkemampuan menyintesis proenkephalin m-RNA. Jadi, enkephalin juga terbentuk dalam tulang. Menurut semua peneliti ini, opioid terlibat dalam perkembangan dan remodeling tulang dan produksinya diinisiasi saat pertumbuhan cepat dibutuhkan, seperti mislanya perbaikan patah tulang. Menurut Stein (1995), efek antinosiseptif opioid lebih jelas pada jaringan terinflamasi, sebagiannya karena lebih mudahnya akses ke reseptor opioid perifer setelah disrupsi perineurium selama berlangsungnya sebuah inflamasi. Tambahan pula, satu subpopulasi sel imun dalam nodus limfatik - misalnya, memory CD4+ T-cells-produce B-endorphins, yang mungkin mengontrol nyeri pada lokasi inflamasi (Sharp dan Yaksh, 1997).

Simpulan

Tujuan dari tinjauan ini adalah untuk meringkas data klinik pada nyeri yang disebabkan oleh bermacam proses penyakit dalm tulang dan untuk mengintegrasikan data itu dengan temuan eksperimental dari mekanisme patofisiologi yang relevan. Inflamasi kelihatannya memainkan peran penting dalam nosisepsi tulang. Beberapa data mengindikasikan bahwa mediator inflamasi menyebabkan hiperalgesia dalam tulang, sebagaimana dalam banyak jaringn lainnya. Nyeri pada tumor tulang primer, pada lesi metastatik litik dan pada penyakit dari Paget sebagiannya dikarenakan oleh respon imun namun ia tidaklah jelas apakah ini semata-mata oleh pelepasan substansi yang merangsang nosiseptor secara langsung, ataukah lewat sebuah inflamasi yang terinisiasi dan kemudian terjadinya hiperalgesia. Pada beberapa kondisi patologis tulang, nyeri menyertai patah tulang. Namun, komponen inflamasi dari fase dini penyembuhan patah tulang dan hiperalgesia yang terjadi kemungkinan penting untuk nosisepsi. Sebuah perubahan tingkat sedang dalam tekanan intraoseous kelihatan menginduksi nyeri tulang. Sebuah peningkatan tekanan yang persisten menurunkan aliran darah dan mengeblok syaraf, menyebabkan anestesia. Ketika tekanan intraoseous melebihi level tertentu, cairan dalam tulang memasuki ruang subperiosteal dan menginduksi satu reaksi periosteal yang nyeri. Pada beberapa kondisi, nyeri tulang kelihatannya disebabkan oleh infark dan iskemi. Pada yang lainnya, kelihatannya dikaitkan dengan sebuah peningkatan dalam aliran darah intraoseous. Mekanisme yang mendasari nyeri tulang yang disebabkan oleh perubahan dalam pasokan darah tidaklah jelas. Temuan klinik bahwa hanya beberapa lesi tulang menyebabkan nyeri dapat, sedikitnya sebagian, dijelaskan dengan satu mekanisme opioid pada jaringn tulang yang terjangkiti.

Teknologi Biomaterial untuk Aplikasi Rekayasa Jaringan

Abstrak
Rekayasa jaringan merupakan sebuah teknologi dan metodologi biomedik yang sedang berkembang untuk membantu dan memercepat regenerasi dan perbaikan defek dan kerusakan jaringan berbasiskan pada potensi penyembuhan alami pasien sendiri. Untuk sebuah strategi teraputik baru, teknik ini sangat dibutuhkan guna menyediakan sel-sel dengan lingkungan lokal yang menguatkan dan mengatur proliferasi dan diferensiasi mereka bagi regenerasi jaringan berbasis-sel.  Teknologi biomaterial memainkan sebuah peran penting dalam penciptaan lingkungan sel ini. Sebagai contoh, scaffolds biomaterial dan the drug delivery system (DDS) dari biosignalling molecules telah diselidiki untuk menguatkan proliferasi dan diferensiasi potensi sel bagi regenerasi jaringan. Pula, teknologi scaffold dan DDS menyumbang bagi perkembangan riset dasar biologi dan ilmu pengobataan sel punca juga menghasilkan sejumlah besar sel dengan satu kualitas tinggi bagi terapi tranplantasi. Sebuah teknologi untuk rekayasa genetika sel untuk manipulasi fungsional mereka juga berguna bagi riset dan terapi sel. Beberapa contoh aplikasi rekayasa jaringan dengan scaffold sel dan DDS dari faktor pertumbuhan dan gen-gen diperkenalkan untuk menegaskan kebermaknaan teknologi biomaterial dalam wilayah teraputik dan riset baru.
Kata Kunci: bioamterial, sistim penghantaran obat, molekul pensinyalan biologis, rekayasa jaringan, regenerasi jaringan

1. Kebermaknaan teknologi biomaterial dalam aplikasi rekayasa jaringan
Terapi bedah canggih yang tersedia saat ini terdiri dari bedah rekonstruksi dan transplantasi organ. Walau tidak diragukan lagi kalau semua terapi ini telah menyelamatkan dan memerbaiki hidup yang tek terhitung jumlahnya, mereka memiliki beberapa keterbatasan teraputik dan metodologi. Pada kasus bedah rekonstruksi, peralatan biomedik tidaklah dengan sepenuhnya mengganti fungsi biologis bahkan bagi sebuah jaringan atau organ tunggal, dan sebagai konskuensinya tidaklah dapat mencegah deteriorasi progresif dari jaringan dan organ yang cedera atau rusak. Satu dari isu terbesar untuk transplantasi organ adalah kekurangan jaringan atau organ donor. Selain itu, pemakaian berlanjut dan permanen agen-agen imunosupresif guna mencegah respon penolakan imunologis seringkali menyebabkan efek samping, seperti misalnya tingginya kemungkinan infeksi bakterial, karsinogenesis dan infeksi virus. Untuk memutus semua isu dalam dua macam terapi canggih ini, diperlukan sebuah solusi teraputik baru yang secara klinis nyaman bagi pasien.
Dalam situasi klinis ini, satu percobaan teraputik baru, pada mana penyembuhan penyakit dapat dicapai berdasarkan pada potensi penyembuhan alami pasien, telah digali. Percobaan ini diberi nama terapi regenerasi jaringan di mana regenerasi jaringan dan organ adalah secara alami diinduksi untuk secara teraputik mengobati penyakit lewat pendorongan secara artifisiil potensi proliferasi dan diferensiasi sel. Guna mewujudnyatakan terapi regenerasi sel-yang diinduksi, terdapat dua macam teknik pendekatan. Satunya adalah transplantasi sel di mana sel dengan satu potensi proliferasi dan diferensiasi yang tinggi ditransplantasikan untuk menginduksi regenerasi jaringan berdasarkan atas potensi mereka sendiri. Yang lainnya, teknik pendekatan teraputik dengan teknologi biomaterial. Teknik pendekatan yang disebut belakangan, menggunakan penciptaan sebuah lingkungan lokal in vivo yang memungkinkan sel mendorong proliferasi dan diferensiasi mereka melalui pemanfaatan biomaterial dan teknologi. Bila lingkungan dengn efisien memanipulasi sel-sel yang secara inheren ada dalam tubuh untuk menguatkan potensi biologis regenerasi jaringan, penyembuhan alami yang diinduksi-sel dari jaringan dan organ akn tercapai tanpa transplantasi sel. Teknik pendekatan ini disebut rekayasa jaringan. Konsep dasar rekayasa jaringan berbasis-biomaterial ini mula-mula diperkenalkan oleh Langer & Vacanti (1993). Scaffold sel dan teknologi pengiriman biosignalling molecule dengan biomaterial telah diunjukkan untuk menyiptakan lingkungan yang cocok bagi regenerasi jaringan (Saltzman & Olbricht 2002; Bach et al. 2003; Bannasch et al. 2003; Chen & Mooney 2003; Hubbell 2004; Langer & Tirrell 2004; Silva & Mooney 2004; Kuo et al. 2006; Leo & Grande 2006; Tabata 2008). Untuk teknik pendekatan yang disebutkan terlebih dahulu, secara umum, sel-sel ditransplantasikan ke dalam tubuh dengan metode injeksi bolus atau infus. Namun, sedikit sel saja yang dipertahankan pada lokasi transplantasi dan angka sulihan mereka sangatlah rendah karena proses ekskresi dan kematian. Angka sulihan yang rendah dari sel-sel yang ditransplantasikan ini dan konsekuensi fungsi buruknya seringkali memberikan efikasi teraputik yang rendah dari teknik transplantasi sel. Scaffold untuk mendorong proliferasi dan diferensiasi disediakan dari biomaterial, sementara biomaterial digunakan sebagai pembawa pengiriman biosignalling molecules sebagaimana sel-sel itu memberi makanan untuk mengaktifasi secara biologis sel-sel. Kombinasi dengan biomaterial memungkinkan satu faktor angiogenik untuk secara efisien menginduksi angiogenesis in vivo, yang memberikan nutrien dan oksigen ke sel-sel yang ditransplantasikan. Biomaterial perlu membantu teknik pendekatan transplantasi sel dan menguatkan efikasi teraputik.
Terapi regenerasi baru ini tidaklah dapat selalu mengganti secara teraputik bedh rekonstruktif dan trnsplantasi organ yang tersedia secara klinis, dan memiliki keuntungan dan kerugian. Namun, ia secara klinis diekspektasikan sebagai pilihan teraputik ketiga. Bila terapi regenerasi jringan ini diujudnyatakan, ia akan memungkinkan kita untuk menyiptakan strategi teraputik baru juga meningkatkan pilihan teraputik klinisi, yang konsekuensinya membawa keuntungan teraputik besar bagi pasien yang tidak memiliki kemampuan meneria terapi efektif secara klinis. Terdapat tiga tujuan terapi regeneratif. Tujuan pertama adalah untuk menyiptakan sebuah strategi teraputik baru dari bedah dan kedokteran penyakit dalam, yang secara umumnya telah dikenal baik. Tujuan kedua adalah untuk memerbesar aplikasi klinik terapi yang tersedia secara konvensional. Terapi bedah konvensional tidak selalu efektif dalam mengobati pasien tua atau menderita penyakit-penyakit lainnya seperti diabetes dan hiperlipaemia, atau yang tidak dapat diaplikasikan karena sel-sel kuncinya kecil dan potensi untuk proliferasi dan diferensiasi yang rendah. Pada kasus ini, adalah memungkinkan secara praktis bahwa kombinasi dengan teknologi dan metodologi untuk mendorong potensi penyembuhan-diri berbasis-sel akan memerbaiki efikasi teraputik bahkan untuk pasien-pasien yang telah menerima pengobatan klinik. Tujuan ketiga adalah untuk menekan deteriorasi progresif penyakit. Deteriorasi dan memberatnya kondisi penyakit ditekan oleh potensi sel yang didorong secara artifisial untuk menginduksi regenerasi jaringan. Sebagai contoh, pada penyakit fibrosis khronik, jaringan fibrus dari serat-serat kolagen dan fibroblas berlebih menyebabkan gangguan proses penyembuhan alami pada lokasi penyakit. Bila fibrosis dapat dibuat longgar dan dicerna, dan tambahan potensi penyembuhan alami dari jaringan sekitar yang sehat dapat diperbesar, adalah besar kemungkinannya bahwa deteriorasi dan progresi penyakit dapat ditekan dalam cara alami yang fisiologis.
Saat ini, tidak terdapat terapi medik efektif untuk penyakit fibrosis khronik, seperti misalnya fibrosis paru, sirosis, dilated cardiomyopathy dan nefritis khronik. Untuk semua penyakit ini, lokasi yang cedera normalnya dipenuhi dengan jaringan fibrus dari serat kolagen berlebih dan proliferasi berlebih dari fibroblas. Adalah memungkinkan bahwa pemenuhan jaringan ini menyebabkan gangguan fisik dari proses penyembuhan pada lokasi penyakit. Bahkan pada orang dewasa, potensi penyembuhan alami untuk regenerasi jaringan masih tetap ada, namun tidak dapat beroperasi secara alami untuk alasan tertentu dalam kondisi penyakit. Sebagai contoh,  dengan demikian, bila fibrosis dapat dibuat longgar dan dicernakan untuk menghilangkannya dengan setiap dari metode pengobatan menggunakan obat-obatan, besar perkiraannya bahwa lokasi penyakit akan diregenerasi dan diperbaiki berdasarkan pada potensi regenerasi alami jaringan sehat sekitar. Percobaan ini merupakan sebuah terapi baru dan memungkinkan bagi penyakit fibrosis khronik dan didefinisikan sebagai ‘tissue regeneration of internal medicine’ karena aplikasi pengobatan menggunakan obat-obatan dari kedokteran penyakit dalam (Gambar 1). Teknik pendekatan ini adalah sama dengan terapi regenerasi bedah di mana sel, scaffold dan faktor pertumbuhan, atau kombinasinya, diaplikasikan secara bedah ke defek jaringan untuk terapi generasi, karena kedua macam teknik pendekatan adalah didasarkan atas potensi penyembuhan alami yang dimiliki pasien. Telah diunjukkan bahwa pelepasan terkontrol matrix metlloproteinase (MMP-1) plasmid DNA pada medula dari sklerosis ginjal khronik menginduksi regenerasi histologis struktur ginjal, yang berbeda dengan cairan DNA plasmid (Aoyama dkk 2003). Melalui pelepasan intraperitoneal hepatocyte growth factor (HGF) dapat mengobati secara histologis fibrosis hati tikus-tikus besar yang dengan sirosis hati (Oe dkk 2003). Sebuah biodegradable hydrogel dapat memenuhkan usaha pelepasan terkontrol dari small interfering RNA (siRNA) untuk transforming growth factor (TGF)-β1 type II receptor dan meregenerasi dan memerbaiki fibrosis dari sklerosis ginjal khronik (Kushibiki dkk 2006).

Gambar 1. Sebuah strategi teraputik baru bagi penyakit fibrotik khronik berdasarkan pada potensi penyebuhan alami pasien sendiri. Potensi tersebut dibantu dan didorong untuk regenerasi jaringan oleh teknologi DDS.

Ide dasar dari terapi regenerasi jaringan adalah mengambil keuntungan dari potensi penyembuhan alami pasien-pasien sendiri. Jadi, ini adalah terpakai untuk terapi lainnya dari kedokteran penyakit dalam. Untuk pengobatan kateter konvensional, sebuah oklusi aneurisma dengan gumpalan darah telah dilaksanakan secara klinis. Namun, kadangkala kekambuhan aneurisma akibat dari lisisnya gumpalan darah secara klinis menjadi masalah. Sebagaimana sebuah percobaan untuk mengatasi masalah, oklusi aneurisma dengan pengorganisasian jaringan telah tercapai lewat penggunaan coils incorporating basic fibroblast growth factor (bFGF; Kawakami dkk 2005). Pelepasan bFGF mendorong proliferasi sel di dalam aneurisma untuk memungkinkan oklusi terjadi oleh pengorganisasian jaringan. Strategi regenerasi jaringn akan diaplikasikan ke pada terpi kedokteran penyakit dalam.
Satu dari keuntungan teraputik adalah kemampuannya memercepat penyembuhan alami dari cedera fisik melalui pendorongn angiogenesis atau infiltrasi dan perekrutan sel-sel kunci pada lokasi cedera. Ini akan memungkinkan pasien untuk memerpendek periode penyembuhan dan menekan proses deteriorasi penyakit bahkan di bawah kondisi inflamasi dan infeksi. Satu kerugian dari terapi ini adalah bahwa, secara umum, sedikitnya beberaapa hari dinutuhkan untuk menginduksi dan mengaktifasi regenerasi jaringan berbasis-sel. Dengan konsekuensi, tidak dapat diperkirakan bahwa terapi regenerasi jaringan sendiri-sendiri akan mencapai penyembuhan cepat dari luka atau penyakit. Bergantung pada situsai klinis, adalah penting buat pengobatan medik yang lebih baik untuk mengombinasikan terapi konvensional dengan strategi regenerasi jaringan.

2. Prinsip dasar teknologi dan metodologi biomaterial bagi terapi regeneratif berbasis-rekayasa jaringan
Pada dasarnya, jaringan tubuh berkomposisikan dua komponen: sel dan lingkungan sekitar. Yang disebut belakangan meliputi matriks ekstraseluler (ECM) bagi proliferasi dan diferensiasi sel (scaffold alami) sebagai tempat hidup sel-sel dan biosignalling molecules sebagai nutrisi sel. Terdapat beberapa kasus di mana regenerasi jaringan dicapai lewat penggunaan komponen tunggal atau kombinasi dalam satu cara yang tepat. Namun, karena keberhasilan regenerasi jaringan tidak dapat selalu diperkirakan hanya dengan cara pengombinasian sederhana mereka, adalah penting untuk secara biomedik merancang cara untuk mengombinasikannya. Untuk tujuan ini, bantuan yang tepat dan positif dari teknologi biomaterial akanlah menjajikan secara praktisnya. Biomaterial memainkan satu peran kunci dalam pendisainan dan penciptaan pengganti untuk ECM dan the drug delivery system (DDS) dari biosignalling molecules untuk menguatkan aktifitas biologis mereka. Di samping aplikasi teraputik, biomaterial juga berguna dalam kemajuan dari riset dan pengembangan biologi dan kedokteran sel punca.
Sebagai biomaterial, bermacam material sintetik dan alami, seperti polimer, keramik dan metal atau komposit mereka, telah diselidiki dan digunakan dalam cara-cara berbeda. Di antara mereka, biodegradable biomaterial akan dijelaskan di sini. Dari sudut pandang praktis, metal dan keramik, kecuali untuk kalsium karbonat dan trikalsium fosfat, tidaklah biodegradable. Di lain pihak, beberapa polimer merupakan material biodegradable (Tabel 1). Kata ‘biodegradation’ didefinisikan menjadi fenonena di mana sebuah material didegradasikan atau terlarutkan dalam air oleh setiap proses dalam tubuh untuk menghilang dari lokasi di mana ia ditanam. Terdapat dua cara hilangnya material. Pertama, rantai utama material dihidrolisakan atau dicernakan secara enzimatik untuk menurunkan berat molekul, dan akhirnya menghilang. Kedua, material di cross-link secara kimiawi untuk membentuk sebuah hidrogel tak larut dalam air. Ketika ikatan cross-link didegradasikan untuk membangkitkan fragmen yang dapat larut dalam air, fragmen dibersihkan dari lokasi penanaman, menghasilkan menghilangnya material. Polimer sintetik umumnya didegradasikan dengan hidrolisis sederhana sementara polimer alami utamanya didegradasikan secara enzimatik. Polimer sintetik dapat dimodifikasi dengan mudah untuk mengubah komposisi kimiawi dan berat molekul mereka, yang memengaruhi sifat fisikokimiawi material ini. Polimer alami yang tersedia adalah dari protein, polisakharid dan asam nukleat. Derajat kebebasan mereka untuk pemodifikasian sifat-sifat adalah kecil ketika dibandingkan dengan polimer sintetik, namun mereka dapat secara kimiawi dimodifikasi untuk menghasilkan bermacam derivatif. Polimer alami secara normal dipakai dalam formulasi hidrogel yang dipersiapkan lewat cross-linking kimiawi. Secara umum, polimer sintetik adalah hidrofobik dan secara mekanik kuat ketika dibandingkan dengn yang alami; dengan lain kata, angka  degradasi mereka secara komparatif rendah. Untuk tujuan pengaplikasian material bagi regenerasi jaringan, retensi material yang ditanam dalam tubuh sering menyebabkan gangguan fisik dari regenerasi jaringan. Di lain pihak, sebuah kekuatan mekanik yang tepat dari material adalah juga diperlukan. Secara umum, kekuatan mekanik material melemah sebagaimana degradasi mereka lebih cepat. Kedua sifat bertolak belakang ini haruslah diseimbangkan dengan pendisainan dan pengombinasian material.

Terdapat lima buah kunci teknologi atau metodologi yang diperlukan bagi terapi regenerasi jaringan berbasis-biomaterial dan riset sel punca dasar yang secara ilmiah menyokong terapi regenerasi masa depan dari transplantasi sel. Teknologi kunci pertama adalah untuk penyiapan scaffold sel guna mendorong proliferasi dan diferensiasi atau morfogenesis, yang menyumbang ke regenerasi jaringan dan organogenesis berbasis-sel. Secara umum, adalah sulit untuk meregenerasi dan memerbaiki secara alami defek jaringan berukuran luas hanya memlalui penyuplaian sel ke lokasi defektif, karena baik sel maupun ECM juga lingkungan sekitar adalah menghilang. Dengan demikian, untuk menginduksi regenerasi jaringan pada lokasi defektif, satu jalan yang mungkin adalah membangun secara artifisial sebuah lingkungan lokal bagi sel, yang adalah berupa sebuah scaffold tiga-dimensi dari ECM artifisial guna mengawali bantuan perlekatan mereka dan kelanjutan proliferasi dan diferensiasinya, menginduksi regenerasi jaringan berbasis-sel. Diperkirakan bahwa sel-sel yang bertempat tinggal sekitar scaffold yang ditanam menginfiltrasi masuk ke dalam scaffold dan dengan konsekuensi berproliferasi dan berdiferensiasi di situ bilamana ECM artifisialnya adalah cocok secara biologis. Biomaterial memainkan sebuah peran penting dalam persiapan scaffold sel. Pada dasarnya, scaffold haruslah berpori dan biodegradable. Struktur pori diperlukan untuk infiltrasi sel masuk ke dalam scaffold, untuk suplai oksigen dan nutrisi ke sel-sel yang berproliferasi di situ dan membersihkan sisa-sisa sel. Sekali regenerasi jaringan terinduksi-sel terinisiasi secara alami, selanjutnya sel-sel akan menghasilkan ECM dari scaffold alami. Scaffold merupakan sebuah lempeng dasar sementara dari aktifitas sel. Retensi jangka panjang dari scaffold sel kadangkala menyebabkan penghalangan fisik melawan proses alami regenerasi jaringan. Ini adalah sebuah kinci bagi keberhasilan regenerasi jaringan untuk mengontrol profil waktu biodegradasi scaffold pada defek juga struktur tiga dimensi. Scaffold sel dikembangkan pada mulanya adalah sebuah entits fisik yang tidaklah memiliki satupun fungsi untuk secara positif mendorong proliferasi dan diferensiasi sel. Namun, sebuah tipe scaffold sel yang baru telah diselidiki untuk mengombinasikan biomaterial dengan ligands biologis yang reaktif untuk reseptor sel, biosignalling molecules dan substansi adhesif untuk pendorongan secara artifisial regenerasi jaringan berbasis-sel (Lutolf & Hubbell 2005; Chan & Mooney 2008). Sifat mekanik scaffold biomaterial adalah juga penting. Bila kekuatan mekanik adalah rendah, scaffold mudah berubah bentuk dalam tubuh. Sebagai hasilnya, regenerasi jaringan yang banyak tidak dapat selalu diperkirakan. Sebuah disain mekanik yang tepat adalah sangat dibutuhkan. Sebagai contoh, inkorporasi serat dan granul keramik memungkinkan spon biomaterial menguat secara mekanik dan menguatkan regenerasi jaringan in vivo mengikuti penanaman spon berkombinasi dengan sel punca (Hiraoka dkk 2003; Takahashi dkk 2005).

Gambar 2. Peran biomaterial dalam terapi regenerasi berbasis-rekayasa jaringan. (a) Biomaterial bagi scaffold sel untuk menginduksi regenerasi jaringan in vivo. Scaffold yang ddapat diserap secara biologis: (i) tanpa sel dan faktor pertumbuhan, (ii) dengan sel, (iii) dengan faktor pertumbuhan, (iv) dengan sel dan faktor pertumbuhan. (b) Biomaterial untuk melindungi ruang dan menginduksi angiogenesis bagi regenerasi jaringan in vivo. (c) Biomaterial untuk DDS dari molekul pensinyalan biologis (faktor pertumbuhan dan gen): (i) pembebasan terawasi dari molekul pensinyalan, (ii) perpanjangan usia hidup molekul, (iii) percepatan penyerapan molekul pensinyalan, (iv) penargetan molekul pensinyalan. (d) Biomaterial untuk pemanipulasian sel in vitro untuk memeroleh sel-sel dan konstruksi sel bagi transplantasi. (e) Biomaterial bagi perekayasaan fungsi biologis sel-sel.

Teknologi kunci kedua adalah untuk menyediakan ruang bagi regenerasi jaringan berbasis-sel dan suplai oksigen dan nutrisi ke sel-sel lewat angiogenesis (Gambar 2b). Kala sebuah defek tubuh timbul, ruang defek biasanya akan dipenuhi dengan cepat oleh jaringan fibrus yang dihasilkan oleh fibroblas, yang mana sel ini terdapat di mana-mana dalam tubuh dan dapat dengn cepat berproliferasi. Ini merupakan satu proses penyembuhan luka yang khas untuk sementara waktu mengisi dan memerbaiki sebuah defek tubuh dalam kasus kegawatan. Namun, sekali jaringan fibrus ini bertumbuh masuk ke dalam ruang di mana tempat regenerasi berlangsung, regenerasi dan perbaikan dari sebuah jaringan target pada ruang itu tidak lagi dapat diharapkan. Untuk mencegah pertumbuhan  jaringan, sebuah membran penghalang untuk menyediakan ruang bagi regenerasi jaringan diperlukan. Scaffold (Gambar 2a) kadangkala berfungsi menyediakan ruang bagi regenerasi jaringan. Untuk mengharapkan regenerasi jaringan berbasis-sel, lokasi di mana sel-sel ditransplantasikan haruslah diatur secara fisiologis. Untuk transplantasi sel, bila tidak ada suplai makanan dan oksigen, secara praktis tidaklah diharapkan bahwa sel-sel yang ditransplantasikan akan bertahan dan berfungsi baik untuk menginduksi regenerasi jaringan. Masalah yang sama teramati bagi transplantasi sel punca walaupun potensi mereka  untuk proliferasi dan diferensiasi adalah mengungguli sel-sel dewasa. Contoh, sebagai salah satu strategi untuk mengatasi masalah ini, menjanjikan untuk menginduksi angiogenesis in vivo lewat teknologi dan metodologi biomterial Tabat & Ikada 1999; Tabata 2003a, 2005a,b; Tambara dkk 2005; Soto-Gutierrez dkk 2006; Takehara dkk 2008).
Ketika jaringan sekitar sebuah defek tidak memiliki potensi bawaan untuk berregenerasi, regenerasi jaringan tidak dapat selalu diharapkan bila hanya scaffold atau membran penyedia-ruang disuplaikan. Scaffold sel dan membran biomaterial haruslah digunakan dalam kombinasinya dengan sel atau/dan molekul-molekul pensinyalan (mis., faktor pertumbuhan, sitokin, khemokin) yang memiliki potensi untuk memercepat regenerasi jaringan terinduksi-sel. Saat ini, banyak sel punca dengan satu potensi tinggi untuk proiferasi dan diferensiasi dipersiapkan dan diaplikasikan ke sebuah defek jaringan untuk menginduksi regenerasi jaringan di dalamnya (Salgado dkk 2006; Fernyhough dkk 2008; Mountford 2008). Walaupun terdapt beberapa kasus di mana sebuah faktor pertumbuhan diperlukan untuk mendorong regenerasi jaringan, penginjeksian langsung faktor pertumbuhan dalam cairan ke dalam lokasi yang diregenerasi umumnya tidaklah efektif. Ini karena faktor pertumbuhan dengan cepat berdifusi dari lokasi penginjeksian dan dicernak secara enzimatik atau dideaktifasikan. Untuk memampukan faktor pertumbuhan untuk mendayakannya dengan efisien fungsi biologisnya, sebuah teknologi baru diperlukan. Ini menjadi bentuk dari teknologi kunci dari rekayasa jaringan: DDS (Gambar 2c). Walau setiap teknologi DDS adalah tersedia untuk rekayasa jaringan, teknologi pelepasan faktor pertumbuhan dan gen menjadi aplikasi utama untuk menginduksi regenerasi jaringan. Contoh, pelepasan terawasi faktor pertumbuhan pada lokasi aksi sepanjang periode waktu yang diperpanjang tercapai lewat cara menggabungkan faktor ke dalam sebuah pembawa biomaterial yang tepat. Adalah juga memungkinkan bahwa ketika digabungkan dalam pembawa pelepasan, faktor pertumbuhan dilindungi dari proteolisis sehingga memerpanjang retensi aktifitas in vivo. Pembawa pelepasan haruslah dihancurkan dalam tubuh, karena ia menjadi tidak berguna setelah fungsi pelepasannya lengkap. Sebagai tambahan untuk pelepasan terawasi, perbaikan stabilisasi molekul pensinyalan, memanjangnya waktu paruh in vivo dan penargetan ke lokasi aksi akan memerkuat regenerasi jaringan terinduksi-faktor.
Dari waktu ke waktu, DDS diselidiki dan dikembangkan sebagai teknologi atau metodologi satu-satunya dalam memerkuat efikasi in vivo obat-obat teraputik. Didasarkan atas ide-ide yang itu-itu saja dan latar belakang historisnya, telah diperkirakan bahwa berdasarkan ilmu dan teknologi, DDS tidaklah dapat diaplikasikan ke terapi regenerasi jaringan. Terdapat sedikit saja jumlah penyelidikan regenerasi jaringan berbasis-DDS. Memertimbangkan bahwa obat-obat yang dapat diaplikasikan bagi terapi regeneratif meliputi protein dan gen adalah efektif dalam mendorong proliferasi dan diferensiasi sel-sel untuk menginduksi regenerasi jaringan dan organ, umumnya, mereka secara biologis tidak stail in vivo. Dengan demikian, setelah pemberian in vivo molekul-molekul pensinyalan, adalah perlu untuk menguatkan aktifitas biologis in vivonya dengan memanfaatkan teknologi dan metodologi DDS. Banyak tipe biomaterial telah dipakai untuk aplikasi DDS.
Sebagaimana disebutkan sebelumnya, adalah perlu dalam memersiapkan sel-sel bagi terapi transplantasi. Dengan demikian, riset dasar biologi dan kedokteran sedang berjalan aktif untuk menyeleksi sel-sel kandidat yang cocok untuk terapi sel. Di antara para kandidat, sel-sel yang memiliki potensi proliferasi dan diferensiasi yang lebih tinggi dari sel-sel dewasa, disebut sel punca, adalah menjanjikan dari sudut pandang regenerasi jaringan berbasis-sel. Contoh, sebagai tambahan terhadap sel punca hematopoietik, sel punca mesensimal (MSC) terdapat dalam sumsum tulang dewasa. Telah dijelaskan bahwa MSC dari sel punca dewasa memiliki satu kemampuan proliferatif dan satu potensi bawaan menjadi garis turunan sel osteogenik, khondrogenik, adipogenik dan otot jantung. Sekarang ini, MSC manusia diisolasi dan tersedia di pasaran (Pittenger dkk. 1999) sementara percobaan klinis telah dimulai. Bila memungkinkan untuk pemakaian secara klinis satu tipe terdiferensiasi dari MSC seorang pasien, penolakan imunologis tidak lagi menjadi satu pertanyaan. Banyak peneliti terapi regenerasi jaringan dengan sel punca, khususnya MSC, telah melapor kelayakan teraputik mereka dalam regenerasi jaringan (Leo & Grande 2006; Docheva dkk 2007; Fibbe dkk 2007; Picinich dkk 2007; Shanti dkk 2007). Tambahan pula, sel punca neural (Hsu dkk 2007; Kornblum 2007) dan sel punca yang dapat diisolasi dari jaringan lemak (Strem & Hedrick 2005; Gimble dkk 2007; Schaffler & Bucher 2007) telah secara ekstensif diselidiki. Mereka dapat dipersiapkan dari janin dan orang dewasa dan mempertunjukkan plastisitas untuk diferensiasi sel dan diperkirakan menjanjikan menjadi kandidat sel untuk terapi medik regeneratif. Punca embryonik (ES; Mountford 2008) dan inducible pluripotent stem (iPS) celss (Yamamaka 2007) telah mapan dan diperkirakan sebagai sumber sel untuk terapi transplantasi dan riset dan pengembangan obat-obatan.
Namun, satu dari sekian banyak masalah adalah kekurangan sel yang tersedia secara klinis. Dengan demikian, adalah penting untuk mengembangkan sebuah teknologi atau metodologi untuk penyiapan sejumlah besar sel punca dengn kualitas tinggi. Untuk tujuan ini, isolasi, induksi dan bermacam teknologi pembenihan in vitro sel punca dibutuhkan. Teknologi keempat adalah untuk persiapan dan proliferasi sel yang efisien (Gambar 2d), yang  dapat dicapai melalui penyediaan sebuah substrat benihan sel sebagai ECM artifisial. Scaffold sel untuk regenerasi jaringan in vivo sebagaimana dijelaskan sebelumnya dapat digunakan bagi tujuan substrat benihan. Substrat tiga dimensi dapat didisain dan dipersiapkan dari biomaterial sitokompatibilitas. Dri sudut pandang pasokan makanan dan oksigen, riset dan pengembangan metode dan bioreaktor pembenihan sel adalah diperlukan (Holtorf dkk 2006; Mironov dkk 2008).
Teknologi ke lima adalah merekayasa secara genetik sel-sel bagi manipulasi fungsi dan biologi dasar. Terdapat beberapa kasus di mana sel-sel ditransplantasikan tidak berfungsi dengan baik untuk menginduksi regenerasi jaringan berbasis-sel. Sebagaimana seseorang mencoba memecah masalah ini melalui sel-sel secara genetik direkayasa dengan biomaterial untuk mengaktifasi fungsi biologis. Adalah penting untuk perekayasaan genetik sel-sel dalam rangka mengembangkan sebuah pembawa (carrier) transfeksi gen dan sistim pembenihan sel untuk pengekspresian gen yang efisien. Secara umum, vektor virus telah secara ilmiah digunakan bagi transfeksi gen karena keefisiensian mereka. Namun, virus tidaklah dapat digunakan untuk mengobati pasien; jadi, biomaterial pembawa yang non-viral dibutuhkan untuk dikembangkan dari sudut pandang klinik terapi sel. Teknologi ini adalah juga dapat diterpkan untuk riset dasar biologi dan kedoktern sel punca, yang memberikan pengetahuan dan hasil penting bagi terapi sel. Kombinasi dari scaffold sel, perlindungan ruang dan teknologi DDS ini secara praktis menjanjikan untuk menyiptakan sebuah lingkungan yang mendorong proliferasi dan diferensiasi sel-sel bagi regenerasi jaringan terinduksi-sel. Baik pembenihan maupun perekayasaan genetik sel merupakan teknologi kunci dalam rangka penyiapan sel yang secara klinis tersediakan bagi terapi sel. Setiap dari teknologi berbasis-biomaterial adalah penting tidak hanya untuk mengembangkan riset dasar biologi dan kedokteran sel punca, namun juga untuk mewujudnyatakan terapi regenerasi jaringan berbasis-sel.

3. Aspek klinis regenerasi jaringan berbasis-rekayasa jaringan
Perekayasaan jaringan untuk terapi regenerasi klinik dapat diklasifikasikan sebagai in vitro atau in vivo bergantung pada lokasi di mana regenerasi jaringan atau substitusi organ dilaksanakan. Perekayasaan jaringan in vitro menyangkut rekonstruksi jaringan dengan cara metode pembenihan sel dan substitusi organ dengan sel fungsional – di sebut bioartificial hybrid organ. Bila sebuah jaringan dapat di rekonstruksi in vitro dalam pabrik atu laboratorium dalam sebuah skala besar, ia dapat dipasokkan ke pasien ketika membutuhkannya. Contoh, fibroblas kulit manusia dibenihkan dalam satu spon kolagen untuk menyiapkan sebuah dermis artisial untuk sulihan kulit (Kuroyanagi dkk 2001; Kumagai 2002; Ichioka dkk 2005; Takemoto dkk 2008). Untuk menyiapkan vena paru dan substitusi tulang untuk pengobatan, sel-sel dari pembuluh darah dan sel punca berasal-sumsum tulang dibenihkan dalam scaffolds berpori dari polilaktid berbentuk-tabung (Shin’oka dkk 2001) dan hidroksil apatit kubus (Ohgusi & Caplan 1999). Namun, sulit untuk mereproduksi kejadian in vivo secara penuh in vitro dengan menggunakan pengetahuan dasar biologi dan kedoktern atau teknologi pembenihan sel yang tersedia saat ini. Saat ini, sulit untuk mewujudnyatakan perekayasaan jaringan in vitro karena rngkaian artifisial dari satu lingkungan biologis untuk menginduksi rekonstruksi jaringan berbasis-sel adalah tidaklah mungkin secara praktis. Bahkan bila sebuah konstruksi mirip-jaringan tiga dimensi dipersiapkan in vitro, adalah sulit secara praktis untuk membiarkan konstruksi bertahan hidup dan berfungsi in vivo setelah penyulihan. Tambahannya, konstruksi tidaklah selalu berhubungan dengan jaringan alami sekitarnya secara biologis. Lingkungan in vivo untuk konstruksi yang dimplantasikan haruslah didisain. Aplikasi lainnya dari rekayasa jaringan in vitro adalah penggantian fungsi organ dengan memakai sel-sel allo- atau xenogeneic. Sel-sel dikombinasikan dengan sebuah membran imunoisolasi dari biomaterial untuk mengganti fungsi fisiologis hati dan pankreas (Falqui dkk 1991; Olle dkk 1996; Yamashita dkk 2002; Kobayashi dkk 2003; Ehashi dkk 2006). Biomaterial telah diselidiki untuk mendisain dan menyiptakan sebuah lingkungan biologis yang dapat membantu proliferasi dan diferensiasi sel-sel dan memertahankan fungsi biologis mereka.
Berbeda dari rekayasa jaringan in vitro, rekayasa in vivo adalah menguntungkan dari sudut pandang lingkungan bagi penginduksian regenerasi jaringan. Kemungkinan besarnya bahwa kebanyakan komponen biologis penting bagi regenerasi jaringan, seperti faktor pertumbuhan dan sitokin, secara alami dipasok oleh tubuh. Berdasarkan keuntungan ini, hampir seluruh teknik pendekatan rekayasa jaringan terlaksana in vivo dengan atau tanpa scaffolds sel yang dapat hancur secara biologis. Terdapat beberapa contoh di mana regenerasi jaringan in vivo tercapai melalui pemakaian scaffold dengan atau tanpa sel (Tabata 2003b, 2005b, 2008). Sebagaimana dijelaskan sebelumnya, bila pasiennya berusia muda dan sehat, dan jaringan yang akan diperbaiki memilik satu potensi tinggi untuk menginduksi regenerasi, sel-sel aktif dan imatur dari jaringan sehat sekitarnya akan menginfiltrasi matriks dari sebuah scaffold biodegradabel terimplantasi, menghasilkan pembentukan jaringan baru. Namun, cara-cara tambahan dibutuhkan bila pasien berusia tua dan/atau menderita penyakit lain, seperti diabetes dan hiperlipemi, atau bila potensi regenerasi jaringannya rendah sebagai hasil dari, misalnya, konsentrasi sel dan faktor pertumbuhan rendah. Metode sederhananya adalah memasok satu faktor pertumbuhan ke lokasi regenerasi untuk mendapatkan proliferasi dan diferensiasi dalam sebuah cara yang dapat terawasi.Sebagaimana dijelaskan sebelumnya, untuk membiarkan sebuah faktor pertumbuhan dari instabilitas in vivo untuk berfungsi dengan efisien dalam tubuh, adalah penting untuk memanfaatkan teknologi DDS.
Satu dari permasalahan terbesar teknologi pelepasan protein faktor pertumbuhan adalah hilangnya aktifitas biologis protein yang dilepas tersebut dari sebuah formulasi pembawa-protein. Telah diunjukkan bahwa hilangnya aktifitas ini utamanya akibat dari denaturasi dan deaktifasi protein selama proses penyiapan formulasi (Gombotz & Wee 1998; Tabata 2003b). Dengan demikian, sebuah metode untuk memersiapkan formulasi pelepasan protein dengan biomaterial haruslah dieksploatasi guna memerkecil denaturasi protein. Dari sudut pandang ini, sebuah hidrogen polimer mungkin menjadi satu kandidat yang dipilih sebagai sebuah pembawa pelepasan protein karena sifat keamanan biologisnya dan tingginya daya kelembamannya terhadap obat-obat protein. Namun, secara praktisnya tidaklah mungkin mencapai pelepasan protein yang terawasi sepanjang periode waktu yang panjang dari hidrogel hanya ketika protein cuman dikombinasikan dalam hidrogel. Kombinasi protein secara normal terlokalisasi dalam fase air di dalam hidrogel dan pelepasannya umumnya secara difusi terawasi lewat jalur air (water pathway) hidrogel. Profil pelepasannya diregulasikan oleh pemodifikasian densitas cross-linking dari polimer hidrogel. Namun, terdapat keterbatasan untuk pengaturan difusi protein lewat densitas cross-linking. Dengn demikian, secara praktisnya tidaklah mungkin untuk mencapai pelepasan protein untuk lebih dari beberapa hari. Memertimbangkan aktifasi terinduksi-protein dari fungsi sel, pelepasan protein untuk sedikitnya 7 hari atau lebih adalah dibutuhkan. Jadi, adalah penting untuk merancang sebuah metode pelepasan protein. Satu teknik pendekatan yang mungkin adalah mengimobilisasi sebuah faktor pertumbuhan dalam sebuah hidrogen yang dapat hancur secara biologis. Patut dicatat bahwa pengimobilisasian kimia adalah tidak tepat untuk tujuan ini, karena reaksi kimia terhadap faktor pertumbuhan seringkali menyebabkan aktifitas biologis. Pengimobilisasian fisik lebih dipilih. Faktor imobilisasi tidaklah dilepas melalui difusi sederhana, namun hanya dengan cara solubilisasi dari faktor dalam air bersama-sama dengan pembangkitan fragmen hidrogel yang larut dalam air sebagai stu hasil dari degradasi biologis hidrogel. Dalam sistim pelepasan seperti itu, profil waktu pelepasan dari faktor pertumbuhan dikendalikan hanya dengan cara sebagaimana pada degradasi hidrogel in vivo. Persyaratan dari sebuah polimer hidrogel bagi sistim pelepasan ini adalah harus memiliki biodegrabilitas dan kemampuan interaksi fisik dengan protein untuk pengimobilisasian. Juga, dari segi aplikasi teraputik, adalah lebih baik bahwa polimernya adalah seperti yang sudah biasa digunakan dalam klinik sebelumnya.
Terdapat beberapa laporan tentang pelepasan-terawasi dari protein (Andrianov & Payne 1998; Fujioka dkk 1998; Gombotz & Wee 1998; Tessmar & Gopferich 2007). Beberapa hidrogel efektif menguatkan aktifitas in vivo faktor-faktor pertumbuhan untuk menginduksi regenerasi jaringan (Lutolf & Hubbell 2005; Coviello et al. 2007; Van Tomme & Hennink 2007). Berdasarkan atas persyaratan yang disebutkan di atas, diseleksi jenis gelatin untuk menyiapkan sebuah hidrogel biodegradabel pembawa pembebasan protein, karena telah terbiasa secra klinik dalam aplikasi medis dan kefarmasian dan terbukti biokompatibel. Sebagaimana diperkirakan. Hidrogel gelatin mengimobilisasi faktor pertumbuhan lewat interaksi fisikokimia di antara gelatin dan faktor tersebut. Faktor pertumbuhan dapat dibebaskan dari hidrogel bersama-sama dengan degradasi hidrogel pembawanya (Tabata dkk 1994; Tbata & Ikada 1999). Gelatin dengan mudah secara kimiawi diderivasikan untuk mengubah molekuler alaminya, yang adalah rentan terhadap interaksi fisik dengan protein. Memakai hidrogel gelatin, pembebasan terawasi faktor-faktor pertumbuhan bioaktif sepanjang satu waktu 5 hari hingga tiga bulan adalah memungkinkan. Pembebasan terawasi dari bermacam faktor pertumbuhan telah berhasil dengan baik dalam terapi regenerasi dari bermacam jaringan (Gambar 3). bFGF adalah stu dari faktor angiogenik dan memiliki kemampuan untuk menguatkan penyembuhan luka melalui satu penginduksian angiogenesis dan menginduksi regenerasi tulang, kartilago, kulit, syaraf dan jaringan lemak (Tabata 2007, 2008). Ketika bFGF rekombinan manusia (Fibrast spray, Kaken Pharmaceutical Co., Tokyo) digabungkan ke dalam sebuah hidrogel gelatin dan secara subkutan diimplantasikan ke dalam punggung seekor tikus, efek angiogenik bermakna teramati sekitar lokasi implantasi, dalam perbedaan yang sangat jelas dengan hasil penginjeksian cairan bFGF bahkan pada dosis yang lebih tinggi (Ikada & Tabata 1998). Vascular endothelial growth factor (VEGF) adalah molekul pensinyalan angiogenik dan telah secara ekstensif diselidiki untuk mengunjukkan potensinya menginduksi angiogenesis dalam bentuk berbeda dari modifikasi DDS (Tabata et al. 2000a; Zisch et al. 2003; Patel et al. 2008). Umumnya, bagaimanapun, pembuluh darah diregenerasi oleh VEGF baik-baik saja saat dibandingkan dengan apa yang dihasilkan oleh bFGF dan VEGF seringkali menyebabkan edema jaringan. Membandingkan hal-hal itu, lebih dipilih menggunakan bFGF untuk terapi angiogenik dari sudut pandang kebutuhan teraputik pembuluh darah yang luas.

Gambar 3. Contoh-contoh regenerasi jaringan dengan hidrogel biodegradabel untuk pembebasan faktor pertumbuhan. (a) Regenerasi arteri koronaria: (i) cairan bFGF, dan (iii) diastol, (iv) sistol; (ii) mikrosfir gelatin digabung dengan bFGF, dan (v) diatol, (vi) sistol (LAD, left anterior descending coronary artery; LCX, left circumflex coronary artery). (b) Regenerasi tulang: (i) cairan BMP-2, (ii) hidrogel digabungkan dengan BMP-2. (c) Pendorongan hair shaft elongation (*p<0,05 vs bentuk yang dapat larut dalam air; ** p<0.05 vs konsentrasi VEGF lain dalam satu bentuk terbebaskan). (d) Regenerasi kartilago artikuler: (i) cairan CTGF, (ii) mikrosfir gelatin digabungkan dengan CTGF. (e) Regenerasi jaringan lemak: mikrosfir gelatin digabungkan dengan bFGF. Saat ini, sedikitnya 360 kerjasama dengan teknologi pembebasan dari bermacam faktor pertumbuhan sedang dilaksanakan oleh klinisi dan periset.

Terdapat dua tujuan penting angiogenesis dalam rekayasa jaringan: terapi penyakit iskemik dan ‘in-advance angiogenesis’ untuk transplantasi sel. Untuk satu contoh yang pertama, ketika penginjeksian ke dalam lokasi iskemi infark otot jantung (Wakura dkk 2003) atau iskemi tungkai bawah (Nakajima dkk 2004), penggabungan mikrosfer gelatin dengan bFGF menginduksi angiogenesis hingga meningkat lebih besar secara bermakna dari pada cairan bFGF. Terapi angiogenik untuk iskemi tungkai bawah ini telah secara klinik memerlihatkan pengunjukkan efikasi teraputik yang baik (Marui dkk 2007; Gambar 4). Ini adalah laporan pertama dari terapi angiogenik klinik dengan menggunakan teknologi DDS dri faktor pertumbuhan tanpa transplantasi sel sma sekali. Granul dari hidrogel gelatin yang bergabung dengan bFGF diinjeksikan ke dalam otot femur tungkai iskemik pasien-pasien. bFGF dibebaskan secara lokal sekitar lokasi penginjeksian sepanjang dua minggu dan tidak terdeteksi bFGF dalam darah sirkulasi. Ketika dibandingkan sebelum dan setelah pengobatan bFGF, skor nyeri, oksigen jaringan dan aliran darah semuanya mengalami perbaikan secara bermakna. Tambahannya, jarak tempuh berjalan pasien yang diobati meningkat hingga ke satu tingkat yang bermakna secara klinis. Terapi regenerasi sternum, lemak dan meniskus sedang berlangsung dengan keadaan klinisnya (Tabel 2).

Gambar 4. Contoh-contoh regenerasi jaringan klinik bagi ASO iskemik dan ulkus kaki diabetik dari penyakit tak sembuh-sembuh dengan hidrogel biodegradabel bagi pembebasan bFGF. Penyakit yang tak sembuh-sembuh tersebut dapat diperbaiki hanya dengan penginjeksian intramuskuler atau implantasi granul hidrogel digabung dengan bFGF. bFGF dibebaskan secara lokal selama dua minggu pada lokasi penginjeksian untuk menginduksi angiogenesis in vivo menghasilkan terdorongnya penyembuhan luka. Kasus pertama di seluruh dunia: (a) laki-laki, 27 tahun, (b) empat minggu kemudian, (c) 12 minggu kemudian; (d) Perempuan, 73 tahun, (e) empat minggu kemudian, (f) 16 minggu kemudian. Sebelum pengobatan, pasien tidak mampu berjalan akibat dari nyeri parah. Namun terapi angiogenik membuat mereka berjalan tanpa masalah.

Pasokan makanan dan oksigen ke sel yang ditranplantasikan adalah sangt dibutuhkan bagi bertahan hidup dan memertahankan fungsi biologisnya in vivo (Gambar 1b). Untuk transplantasi sel yang berhasil, adalah bermanfaat untuk menginduksi angiogenesis in advance lewat lokasi di mana sel-sel ditransplantasikan, dengan menggunakan sistim pembebasan bFGF. Teknologi in-advance angiogenesis ini dengan efisien menguatkan angka sulihan dan memerbaiki fungsi biologis pancreatic islets (Balamurugan dkk 2003), hepatosit (Ogwa dkk 2001), kardiomyosit (Sakakibara dkk 2002) dan sel-sel ginjal (Saito dkk 2003), juga penanaman dri sebuah konstruksi kulit dermis-epidermis –jaringan(Tsuji-Saso dkk 2007). Konsekuensinya, efikasi teraputik yang diinduksi oleh sel-sel dan konstruksi yang diimplantasikan secara bermakna teraugmentasikan dibandingkan dengan yang dihasilkan bila tanpa angiogenesis. Sistim pembebasan memungkinkan penguatan aktifitas dari bermacam faktor pertumbuhan, seperti misalnya bFGF, TGF-β1 dan bone morphogenetic protein-2 (BMP-2) untuk menginduksi regenerasi tulang dan penyembuhan tuhan, juga utuk secara sinergistik mendorong regenerasi tulang terinduksi oleh MSC sumsum tulang (Tabata dkk 2000b). Telah dikenal baik bahwa insulin-like growth factor  (IGF)-1 menekan apopotosis sel syaraf. Pembebasan terawasi IGF-1 dari hidrogel gelatin menghambat penuaan syaraf pendengaran, menghasilkan penekanan deteorisasi kesulitan pendengaran (Iwai dkk 2006). Pengobatan IGF-1 ini telah dimulai secara klinis untuk mengunjukkan efikasi teraputik yang baik (Tabel 2). Tambahannya, sistim hidrogel dapat membebaskan tidak hanya satu tipe faktor pertumbuhan namun juga dua atau lebih tipe dalam konsentrasi dan profil pembebasan yang berbeda. Atas pengaplikasian sebuah hidrogel yang digabungkan dengan satu dosis rendah dari bFGF ataupun TGF-β1 ke satu defek tulang kepala kelinci, tidak teramati adanya regenerasi jaringan tulang pada defek. Namun, satu efek sinergistik pada regenerasi tulang teramati dengan pembebasan simultan dua faktor (L. Hong, Y. Tabata, S. Miyamoto, K. Yamada, Y. Ikada 2000). Teramati angiogenesis sinergistik dari bFGF dan HGF (Marui dkk 2006). Platelet mengandung a cocktail dari faktor pertumbuhan otolog. Pembebasan terawasi dari a cocktail oleh hidrogel memungkinkan regenerasi tulang terjadi (Hokugo dkk 2005), meniskus lutut (Ishida dkk 2007) dan diskus intervertebralis (Nagae dkk 2007), yang sangat berbeda bila dengan hanya menggunakan cocktail saja.

4. Aspek eksperimental lebih lanjut dari terapi regenerasi berbasis-rekayasa jaringan
Cell scaffolding technology tidak hanya diaplikasikan untuk regenerasi jaringan berbasis-sel in-vivo, namun dapat juga membantu dan mendorong ilmu pengetahuan dasar proliferasi dan diferensiasi sel punca. Yang disebut belakangan adalah untuk penyediaan sel dengan kualitas baik yang mampu pakai untuk terapi sel dan pengembangan riset biologi sel punca. Untuk memanipulasi proliferasi dan diferensiasi sel punca in vitro, terdapat dua buah teknik pendekatan ilmiah dan teknologi: modifikasi media benihan dan substrat sel. Telah dilakukan beberapa kali percobaan dengan menambah bermacam faktor yang dapt larut dalam media benihan untuk memanipulasi tingkah laku sel. Menimbang bahwa secara normalnya kebanyakan sel tidaklah dapat bertahan hidup dan berfungsi secara biologis tanpa perlekatannya pada substrat benihan, tidak ada keraguan bahwa pengaruh substrat adalah sangat besar terhadap profil prolifersi dan diferensiasi sel. Contoh, telah diunjukkan bahwa arah diferensiasi sel dapat dimodifikasi dengan kelembutan (softness) (Engler dkk 2006) dan ukuran (size) (Nakamura dkk 2005) dari substrt sel dan modifikasi permukaan dari molekul pensinyalan biologis (Nagaoka dkk 2006; Benoit dkk 2008). Tambahannya, telah dilaporkan tentang sebuah scaffold tiga-dimensi yang memiliki sebuah gradien sterik dari konsentrasi molekul bioaktif di dalam material (Yamamoto dkk 2007). Telah dikenal dengan baik bahwa satu niche biologis merupakan lingkungan lokal dari sel punca untuk secara alami mengatur proliferasi dan diferensiasi mereka in vivo (Arai & Suda 2007). Saat ketika mekanisme molekuler niche sel punca secara biologis diklarifikasi dan komponen kunci dapat diungkap dan digunakan, kombinasi dengan scaffold sel konvensional memampukan sel punca untuk secara artfisial memanipulasi potensi mereka bagi regenerasi jaringan. Pengembangan di masa depan dari biologi sel punca dan kolaborasi substansiilnya dengan teknologi biomaterial akan membuka sebuah lapangan riset baru sel punca dengan konsekuensi mengawali ke pada sebuah strategi menjanjikan dari terapi sel.
Teknologi dan metodologi DDS memainkan sebuah peran penting pada riset dasar biologi sel punca. Molekul pensinyalan untuk mengatur fungsi dan nasib sel punca telah terungkap. Dalam kaitn ini, kedepannya, kebutuhan akan DDS akan tidak diragukan lagi peningkatannya untuk mengembangkan riset dasar regenerasi jaringan dan dengan konsekuensi mewujudnyatakan terapi regenerasi berbasis-sel. Secara praktisnya adalah tidak mungkin untuk membiarkan protein pensinyalan biologis berfungsi in vivo tanpa bantuan DDS. Sebagai tambahan terhadap faktor pertumbuhan, gen-gen telah digunakan untuk terapi regenerasi jaringan. Terdapat dua macam arah ke masa yang akan datang dari terapi gen. Arah pertama adalah terpi gen konvensional di mana sebuah plasmid DNA dan adenovirus secara langsung diinjeksikan untuk memberikan efek teraputik. Untuk terapi gen, secara praktis penting untuk menguatkan efisiensi transfeksi gen. Umumnya, efikasi vektor viral adalah lebih tinggi dibandingkan dengan efikasi pembawa non-viral. Namun, vektor viral secara klinik tidaklah cocok karena toksisitas dan imunogenisitas mereka. Dengan demikian, adalah penting untuk mengembangkan efikasi transfeksi gen in vivo. Satu dari beberapa kemungkinan caranya adalah menggunakan teknologi DDS. Beberapa biomaterial pembawa gen, seperti liposom kationik dan polimer kationik, telah diselidiki untuk menguatkan level ekspresi gen (Kushibiki dkk 2003; Kushibiki & Tabata 2004; Jo & Tabata 2008). Tambahannya, teknologi pembebasan juga efektif dalam memerkuat transfeksi dan pengekspresian gen. Pembebasan plasmid DNA dari sebuah hidrogel biodegradabel dari derivatif gelatin ter-kation-kan memerkuat level pengekspresian gen juga memerpanjang periode waktu pengekspresiannya ( Kushibiki dkk 2003; Kushibiki & Tabata 2004). Penginjeksian hidrogel gelatin ter-kation-kan digabungkan dengan plasmid DNA efek teraputik in vivo hingga ke satu tingkat lebih besar secara bermakna dibandingkan dengan cairan plasmid DNA sendiri (Kushibiki dkk 2004). Mikrosfir digabungkan dengan plasmid DNA juga menguatkan pengekspresian gen sel-sel untuk mengaktifasi secara genetik fungsi biologis mereka dan dengan konsekuensi meningkatkan efikasi terapi sel. Menggunakan mikrosfir yang digabungkan dengan plasmid DNA, pembebasan intraseluler terawsi dari plasmid DNA tercapai untuk menguatkan efikasi trnsfeksi gen hingga ke satu level lebih tinggi dibandingkan dengan yang dicapai oleh transfeksi adenovirus. Sel-sel yang terrekayasa secara genetik berfungsi dengan baik untuk memeroleh efikasi teraputik (Yamamoto & Tabata 2006; Jo & Tabata 2008). Dengan adanya perkembangan terkini riset genomik, rangkaian DNA genom manusia telah terungkap dan terapi penyakit pada level genetik akan berkembang di masa datng. Sebagai protein, gen adalah juga tidak stabil in vivo. Dengan demikian, tidak diragukan lagi bahwa teknologi DDS akan memiliki sebuah peran penting dalam terapi gen.
Arah kedua adalah untuk merekayasa sel-sel secara genetik bagi pengaktifasian fungsi mereka, yang dapat diterapkan untuk terapi transplantsi sel dan biologi sel punca. Terdapat beberapa kasusnya di mana transplantasi sel punca sendiri-sendiri tidaklah selalu menginduksi efek teraputik yang dapat diterima secara klinik. Sebuah cara menjajnjikan dan praktis untuk mengatasi persoalan ini adalah merekayasa secara genetik sel-sel punca dengan cara transfeksi gen untuk mengaktifasi fungsi-fungsi biologis mereka. Sejauh ini, aktifasi sel seperti itu telah dicoba dengan cara menggunakan vektor virus (Lai dkk 2008). Percobaan ini telah sangat berhasil, namun hasi yang baik tidak dapat diaplikasikan ke terapi klinis karena persoalan pemakaian virus. Dengan demikian, adalah perlu untuk mengembangkan sebuah sistim tranfeksi gen non-virus. Teknologi dan metodologi DDS adalah sangat efektif dalam mengembangkan satu sistim transfeksi gen non-viral dengan efisiensi transfeksi gen setinggi yang dicapai sistim viral (Yamamoto & Tabata 2006; Jo & Tabata 2008). Sebagai tambahan terhadap mikrosfir untuk pembebasan intraseluler plasmid DNA, sebuah pembawa non-viral baru telah dipersiapkan dari polisakharid ter-kation-kan. Pembawa transfeksi gen memampukan plasmid DNA untuk menguatkan level pengekspresian gen sel punca dengan kurang toksisitasnya dibandingkan dengan liposom ter-kation-kan yang tersedian di pasaran. Transfeksi gen dengan polisakharid ter-kation-kan adalah efektif dalam menguatkan pengekspresian gen sel punca hingga merekayasa secara genetik fungsi biologis (Jo & Tabata 2008). Tambahannya, sel punca yang direkayasa memerlihatkan efikasi terapi gen sel yang lebih besar dibandingkan dengan sel-sel aselinya (Jo dkk 2007). Level pengekspresian gen oleh pembawa non-viral telah juga diperkuat dengan cara merancang metodologi benihan transfeksi gen, seperti misalnya metoda reverse transfection dan kombinasi bioreaktor (Okazaki dkk 2007; Nagane dkk ), Jadi, teknologi perekayasaan gen dengan biomaterial adalah efektif dalam menguatkan terapi regenerasi berbasis-sel punca dan juga mengembangkan riset dasar biologi dan kedokteran sel punca. Teknologi transfeksi gen akan tersedia untuk penginduksi non-viral dari sel-sel iPS dan juga membiarkan beberapa substansi bioaktif untuk menginternalisasi ke dalam sel bagi sebuah penyelidikan fungsi biologis mereka dalam biologi sel punca. Aksi efisien dari siRNA oleh pembawa non-viral adalah efektif dalam pengaturan fungsi sel secara genetik. Pembawa biomaterial memampukan siRNA untuk menguatkan efek penenangan (silencing effect) in vitro dan in vivo, menghasilkan pemodifikasian artifisial fungsi-fungsi sel, yang adalah dapat dipakai bagi biologi sel punca dan terapi sel di masa depan.

5. Komentar penutup
Terapi regenerasi jaringan – sebuah terapi baru pada penginduksian alami regenerasi jaringan melalui transplantasi sel dan perekayasaan jaringan – merupakan satu terap ke tiga setelah pembedahan rekonstruksi dan transplantasi organ. Untuk mencapai terapi regenerasi melalui penggunaan teknologi perekayasaan jaringan, riset kerjasama penting di antara material, farmasi, biologi dan ilmuwan klinik dibutuhkan. Bahkan bila  keunggulan sel punca dapat dicapai secara praktis, adalah tidak mungkin untuk mengobati pasien secara teraputik hanya dengan cara mentransplantasikan sel yang telah dipersiapkan bahkan dikombinasikan dengan pengetahuan ilmiah sel-sel dan substansi terkaitnya, kecuali satu lingkungan lokal sel-sel yang cocok untuk mendorong proliferasi dan diferensiasi diciptakan dan disediakan dengan benar. Untuk menyiptakan lingkungan, tidak diragukan lagi bahwa biomaterial dan teknologi adalah dibutuhkan.
Namun, satu dari banyak persoalan untuk menyiptakan lingkungan regenerasi saat ini adalah mutlaknya kekurangan periset biomaterial yang menyelidiki scaffold sel, DDS, pelindung penghalang dan benihan sel, yang mengarah pada regenerasi jaringan dan substitusi biologis dari fungsi organ. Periset yang seperti itu musti memiliki pengetahuan kedokteran, gigi, biologi dan farmakologi, di samping ilmu pengetahuan material. Adalah sangat diperlukan untuk mendidik periset dari lapangan antar disiplin keilmuan, yang memiliki latar belakang perekayasaan dan juga dapat memahami biologi, kedokteran dan kedokteran klinik dasar. Satu dari lapangan riset interdisiplin yang representatif adalah teknologi DDS, yang juga dapat dipakai untuk menghasilkan vektor non- viral dalam persiapan sel-sel yang telah direkayasa secara genetik untuk terapi regenerasi. Perkembangan vektor non-viral dengan satu efisiensi tinggi transfeksi gen untuk sel punca adalah merupakan sebuah prioritas tinggi.
Teknologi perekayasaan jaringan tidak hanya digunakan secara pembedahan saja untuk defek jaringan, namun juga diaplikasikan untuk mengembangkan metoda teraputik untuk penyakit-penyakit fibrosis khronik dengan memanfaatkan pengobatan kedokteran penyakit dalam. Perekayasaan jaringan adalah masih dini, walaupun beberapa proyek riset telah sampai dekat sekali ke level aplikasi klinik. Peningkatan kebermaknaan biomaterial untuk scaffolding sel dan DDS di masa depan akan membantu kemajuan perekayasaan jaringan dasar dan terapan.