Thrombosis & Thromboembolisme: Heparin Berat Molekul Rendah

Abstrak: Sebagaimana faktor trombosis semakin menjadi lebih baik terpahami, sehingga, dengan begitu, pula kebutuhan akan antikoagulan. Adapun kesulitan yang melekat pada warfarin adalah sedemikian rupanya sehingga satu low-molecular-weight heparin (LMWH) seringkali merupakan teraputik kunci. Namun, terdapat beberapa spesies berbeda dari LMWH yang tersedia bagi praktisi, yang mengawali ke pada kebutuhan akan sebuah tuntunan objektif. Agen-agen baru berdatangan masuk ke pasar, dan semua ini mungkin menggantikan warfarin ataupun heparin. Tulisan ini meninjau biokimia dan farmakologi bermacam LMWH berbeda dan mengidentifikasi yang mana yang lebih pantas bagi banyak sajian thromboembolisme vena yang berbeda-beda pula. Ini akan menyimpulkan sebuah sinopsis singkat agen-agen baru yang mungkin mengganti warfarin dan heparin.

Kata-kata kunci: thrombosis, warfarin, heparin, antikoagulasi

Pendahuluan

Poin akhir utama pada kebanyakan penyakit manusia adalah thrombosis dan penyebab utama thrombosis arterial (seperti misalnya diabetes) telah termapankan puluhan tahun. Berbagai faktor risiko untuk thromboembolisme vena (VTE) (seperti misalnya obesitas dan operasi orthopedi) juga saat ini menjadi mapan dan penetrasi semua faktor ini pada patofisiologi thrombosis adalah demikian kuat yang membuat pemakaian antikoagulasi seringkali wajib diperlukan. Memang, VTE merupakan satu komplikasi sering di antara pasien-pasien rawat inap rumah sakit dan menyumbang bagi hari rawat yang lebih panjang, morbiditas, dan mortalitas(1-4). Beberapa VTE mungkin subklinik dan pasien-pasien yang memerlihatkan embolus paru (PE) mendadak atau thrombosis vena dalam (DVT) sering terjadi pada kedokteran akut. Menggunakan Doppler ultrasonik dan teknik venografi, DVT ekstremitas bawah telah tercatat pada: sebagian dari keseluruhan operasi orthopedi ekstremitas major yang dilaksanakan tanpa profilaksis antithrombotik, seperempat pasien dengan infark otot jantung (MI) akut dan lebih dari setengah pasien dengan stroke iskhemik akut. Sesungguhnyalah, beberapa faktor risiko lebih mungkin untuk membangkitkan satu VTE dibandingkan dengan yang lainnya (Tabel 1). Karenanya, dituntut penggunaan antikogulasi. Namun, antikoagulan yang sempurna (modus tindakan dan menghilangnya yang cepat, ketersediaan oral, efek samping minimal, dll) tidaklah ada. Sebaliknya, kita memiliki satu racun mentah dengan satu waktu panjang untuk beraksi dan waktu paruh yang panjang dengan sebuah rentangan lebar efek pada pasien berbeda mengawali ke pada kesulitan dalam penanganan (yakni, warfarin), dan sebuah agen yang dapat disuntikkan dengan farmakokinetik buruk sedemikiannya yang memerlukan pengujian darah reguler, dan satu risiko thrombositopenia (yakni, heparin)(5). Yang lebih terkini, beberapa dari kerugian heparin telah dikurangi dengan diperkenalkannya sebuah preparat yang lebih baik: low-molecular-weight heparin (LMWH)(6,7).

Tabel 1. Stratifikasi faktor risiko untuk VTE

Bagaimanapun, terdapat beberapa spesies berbeda dari LMWH yang tersedia untuk pencegahan VTE, dan keseluruhannya memiliki sifat-sifat sedikit berbeda dan perijinannya untuk berbagai situasi risiko berbeda. Untungnya, antikoagulan jenis baru masuk ke pasar dan ini dapat dibayangkan bahwa mereka akan sedikit demi sedikit mengambil alih warfarin ataupun heparin dalam dekade menjelang. Tujuan dari komunikasi ini adalah untuk meninjau peran dari LMWHs yang berbeda –beda dalam mencegah VTE. Dalam rangka melakukan ini, posisi dari (unfractionated) heparin akan pertama-tama ditinjau, diikuti oleh pemeriksaan mendalam LMWH. Juga disertakan dengan pemeriksaan berbagai antikoagulan baru.

Heparin

Era modern heparin dapat ditelusuri hingga tahun 1880 dengan deskripsi preparat antikoagulan yang berkembang menjadi heparin(8-11) yang pada akhirnya menjadi berguna secara klinik(12-14). Brinkhous dan rekan(15) selanjutnya mengunjukkan kebutuhan heparin untuk substansi yang lain dalam rangka antikoagulasi menjadi efektif, sebuah faktor yang kita kenal sekarang sebagai antitrombin (sebelumnya antitrombin III). Heparin komersiil kemudiannya siap diproduksi untuk skala industri/farmakologik. Pada tahun 1979, nilai dalam profilaksis bagi trombosis vena, PE, dan masalah-masalah mungkin lainnya dimapankan(5). Potensi laboratorium dari fraksi yang lebih mujarab dari keseluruhan, unfractionated heparin, yakni, LMWH, dikenal pada 1979(16,17) dan catatan klinikpun dibuat segera sesudahnya(18,19).

Cara kerja

Heparin merupakan satu produk alami yang tersaji pada membran sel, namun,  ketika tersedia sebagai sebuah obat teraputik, ia merupakan sebuah campuran glikosaminoglikan dan polisakharid berkomposisikan rantai panjang dari unit-unit disakharid berulang (hexosamine dan glucuronic atau polysaccharide acid), walaupun komposisi makromolekulnya berbeda bervariasi sangat menyolok. Dalam bentuknya secara keseluruhan, yakni bentuk unfractioned, dengan spesies berat molekul berrentang dari 3 hingga 30kDa (walaupun kebanyakannya dalam rentangan 12-15 kDa), mungkin hanya sepertiga dari sebuah preparat heparin baku memiliki aktifitas antikoagulan(5). Heparin dengan sendirinya bukanlah sebuah antikoagulan: ia adalah co-factor dalam aktifitas antitrombin, sebuah polipeptid rantai tunggal 58 kDa yang disintesis dalam hati(20). Heparin berikatan dengan lokasi spesifik pada antitrombin menginduksi satu perubahan konformasi kemudiannya, memaparkan sebuah lokasi yang mengikat serine proteases factor Xa dan trombin (IIa) (sedikitnya dalam proporsi yang sama) dan, dengan afinitas yang lebih sedikit dengan, faktor IXa, Xia, XIIa, kallikrein, plasmin, dan C1-esterase, walaupun hampir keseluruhan dari efeknya adalah melawan trombin dan faktor Xa(5). Bagaimanapun, fraksi-fraksi heparin kurang dari pada 18 monosaccharide units (3-4 kDa) tidak menguatkan penghambatan trombin oleh antitrombin dan kemungkinan bekerja lewat penghambatan faktor Xa. Penghambat major koagulasi, efek dari antitrombin dipercepat 1000 kali dengan kehadiran heparin. Ia mengikuti, dengan demikian, bahwa dibutuhkan tindakan pada subjek-subjek defisien antitrombin (apakah akibat genetik atau konsumsi berlebih). Pada dosis tinggi, heparin juga memerpanjang waktu perdarahan melalui penghambatan agregasi platelet in vitro(21) dan dapat mengerahkan beberapa efek pada endotelium(22), walaupun tidak jelas (dan kemungkinan akademik) apakah ini ataukah tidak, memengaruhi efikasi klinis.

Efektifitas klinis

Akibat dari variabilitas efek pada individu-individu berbeda, yang kebanyakannya adalah akibat dari farmakokinetik yang kompleks (seperti misalnya derajat berikatannya dengan bermacam-macam protein termasuk, platelet factor 4, vitronectin, fibronectin dan faktor vo Willebrand(23,24), maka monitor laboratorium dari efek-efek heparin adalah perlu dan dapat ikuti dengan secara relatif langsung dari activated partial thromboplastin time (APTT), thrombin time, dan dengan lebih terbatas, prothrombin time. APTT berasal dari kemampuan citrated plasma untuk membekukan satu pengganti “platelet” buatan dari fosfolipid dan substansi-substansi lain untuk kalsium yang mana yang mesti ditambahkan: kontrol kualitasnya adalah penting sebagaimana kualitas reagen-reagen dapat bervariasi dengan jelas(25). Dalam prakteknya, kebanyakan klinisi mencoba untuk mencapai satu tingkat antikoagulasi yang memanjangkan APTT oleh apapun dari 1.5 hingga 3 kali normal, darah yang takterkoagulasi, yakni, satu rasio APTT pasien/kontrol sebesar 1.5:3.0(4,26). Penggunaan utama dari heparin telah, dan akan berlanjut terus, dipakai dalam pengobatan dan pencegahan VTE(5,26,27). Sebagaimana dengan aspirin, kerja penting awal dilaksanakan pada 1960an dengan kajian-kajian yang mencari efek heparin pada PE dan DVT(28,29). Bagaimanapun, heparin tidak diserap dari saluran pencernaan dan sehingga harus diberikan secara intravena atau subkutaneus, dengan yang disebut duluan menyediakan satu efek yang lebih cepat. Percobaan selanjutnya tidak hanya mengonfirmasi efikasi agen ini, namun juga memerlihatkan bahwa infus intravena terus menerus seringkali lebih dipilih dari pada pemberian subkutan atau infus intermiten(30,31), Sebuah percobaan “tipikal” melaporkan satu frekuensi dari ekstensi tak bergejala dari DVT atau PE sebesar 8.2% pasien dengan DVT proksimal mendapatkan heparin dan antikoagulan oral dibandingkan dengan satu frekuensi sebesar 39.6% pada mereka yang menerima antikoagulan oral saja(32). Terdapat juga satu pengurangan dalam laporan kejadian bergejala (6.7% vs 20%), namun tidak berbeda dalam komplikasi perdarahan (3% vs 5%). Dalam praktiknya, hingga kini, pengobatan rumah sakit, dan profilaksis melawan VTE, umumnya dimulai dengan heparin, berganti menggunakan antikoagulan oral setelah keluar rumah sakit, untuk periode waktu bervariasi hingga 6 bulan(33).

Efek samping klinis

Sebagaimana aspirin, permasalahan utama dengan heparin adalah pada perdarahan berlebih yang bergantung dosis. Tafsir awal melaporkan satu angka komplikasi perdarahan hingga sebesar 30%(34). Namun, sebuah tinjauan belakangannya melaporkan insiden sebesar 6.8% pada pasien-pasien yang diberikan infus kontinyu dan 14.2% pada pasien-pasien yang diberikan injeksi intravena intermiten (5), yang menegaskan empat variabel penting: dosis, respon antikoagulan pasien, metode pemberian, dan faktor-faktor terkait pasien lainnya seperti misalnya gagal ginjal atau pemakaian alkohol kronik. Gallus dan rekan(35) melaporkan sebuah insiden perdarahan major sebesar 11% pada pasien-pasien risiko tinggi, dibandingkan dengan 1% pada pasien-pasien risiko rendah. Yang mengejutkan, heparin-induced thrombocytopenia (HIT; hitung platelet umumnya < 140,000 sel/µL, dan reversibel) telah dijelaskan 50 tahun ini (36), dengan dua bentuknya yang dikenal (nonimun dan imun [seringkali sebuah IgG menarget kompleks heparin/platelet factor 4]) (37). Ketika hitung platelet turun, khususnya bila turun dari normal hingga kurang dari <100 0.4="" adalah="" agregasi="" anehnya="" antikoagulan="" argatroban="" arteriil="" dan="" dengan="" hit="" i="" lainnya="" menderita="" mengikuti="" mis.="" mungkin="" pasien="" penghentian="" perlindungan="" perlu.="" platelet="" sel="" thrombosis="" wajib="" yang="">in vivo

) atau thrombosis vena (yang mungkin sebagai hasil dari resistensi heparin yang disebabkan oleh efek penetralan dari pelepasan platelet factor 4 terinduksi-heparin). Kejadian ini mungkin berhubungan dengan pembangkitn thrombin (39), dan juga pengaktifasian platelet oleh heparin (21,40). Bila hadir, HIT kemungkinan besar nampak 3 hingga 15 hari setelah inisiasi (sedemikian rupa sehingga hitung platelet disarankan pada hari ke 3 – 5), tapi mungkin juga terjadi sangat jarang dalam hitungan jam, dengan hitung platelet kembali normal dalam 4 jam penghentiannya (41). Angka HIT bervariasi di antara >0.1% dan 3% (26,37,42). Efek samping heparin yang tak umum lainnya (khususnya pada pemakaian jangka lama dan dosis tinggi) meliputi fraktur dan osteopenia, hiperkalemia, peningkatan enzim-enzim liver, nekrosis kulit pada lokasi penyuntikan, alopesia, hipersensitifitas, priapisme, dan hipoaldoteronisme (5,26,43-48). Jadi, walaupun keefektifan dan keamanannya yang telah terbukti dari infus heparin kontinyu, keterbatasan dan profil efek sampingnya yang buruk, respon farmakokinetik yang tidak dapat diprediksi, pemonitoran laboratorium harian dengan pengaturan dosis, dan kebutuhan untuk rawat inap menyisakan ruang untuk alternatif. Salah satu alternatifnya adalah varian berat-molekul-rendah dari preparat heparin baku (unfractionated).

Low-molecular-weight heparin

Pengunjukkan laboratorium dari sebuah fraksi yang lebih efektif dari keseluruhannya, heparin unfractionated, yakni, LMWH (16-19) telah mengantarkan kita menuju ke satu era baru antikoagulasi. LMWH dapat diproduksi dari unfractionated heparin dengan rute berbeda, seperti misalnya benzilasi dengan alkalin hidrolisis, depolimerisasi pencernaan asam nitrat atau, pencernaan heparinase, dan pencernaan isoamil nitrat. Masing-masingnya menyediakan sebuah LMWH berbeda dengan rerata berat molekul bervariasi dari 4371 Da hingga 5866 Da, sehingga masing-masingnya memiliki farmakokinetik dan aktifitas yang berbeda (49-51). Namun, terdapat keuntungan kategori bersama atas unfractionated heparin (Tabel 2), yang kebanyakan dari padanya dalam hal cara kerja dan efek sampingnya. Secara garis besarnya, dibandingkan dengan unfractionated heparin, LMWH memiliki waktu paruh subkutan yang lebih panjang dan dengan demikian memiliki potensi untuk pemakaian rawat jalan, respon antikoagulan yang lebih dapat diprediksikan sehingga kurang membutuhkan monitoring, dan memiliki efek antifactor Xa yang lebih baik. Membangun di atas berbagai percobaan awal (18, 19), beberapa kajian besar-besar telah mengunjukkan dengan tegas nilai dari LMWH dalam pengobatan awal DVT (52, 54). Lensing dkk (52) menjelaskan satu angka kekambuhan sebesar 3.1% pada pasien-pasien dengan LMWH dibandingkan dengan 6.6% (p<0 .01="" 0.8="" 2.8="" 56="" 629="" akibat="" analisis-meta="" analisis="" angka="" antara="" banyak="" belakangan="" berturut-turut="" dalam="" dan="" dari="" dengan="" di="" diinginkan="" dikonfirmasikan="" dua="" efikasi="" ekivalen.="" formal="" gagal="" heparin="" i="" ini="" juga="" kanker.="" kanker="" kejadian="" keuntungan="" khususnya="" lainnya.="" lebih="" lmwh="" major="" melaporkan="" memang="" menariknya="" mendapatkan="" menderita="" mengunjukkan="" mereka-mereka="" mortalitas="" namun="" oleh="" p="" pada="" pasien-pasien="" pasien="" perbedaan="" percobaan="" perdarahan="" rendah="" satu="" sebab-sebab="" sebanyak="" sebuah="" secara="" semua="" standar="" tak="" tambahan="" terkait="" tiga-bulan="" tipe="" untuk="" vte="" yang="">vs

unfractionated heparin (57). Sementara hal ini adalah satu yang bukan merupakan titik akhir yang dicari dan karena itu nilainya dipertanyakan, namun demikian ada terdapat bukti mekanistik yang baik untuk keuntungan ini (58). Nilai LMWH dibandingkan dengan unfractionated heparin saat ini meluas hingga ke pencegahan thrombosis dalam bedah umum, bedah orthopedi, fraktur panggul, trauma multipel, dan bedah syaraf (51), sementara isu-isu sekitar efikasi dan keamanan pada pasien-pasien non bedah telah lebih dahulu dibahas (59). Terlepas dari keefektifan klinik dan profil efek samping yang lebih baik, satu keuntungan lebih lanjut dari LMWH adalah dalam pemakaiannya di rumah oleh pasien dengan DVT yang pantas yang tidak sakit parah (60, 61). Dalam kedua kajian itu, LMWH diberikan secara subkutan dua kali sehari dibandingkan dengan standar infus kontinyu dalam rumah sakit. Keduanya melaporkan tidak terdapat perbedaan bermakna dalam kekambuhan thromboembolisme dengan angka perdarahan yang sama. Mereka-mereka yang dengan LMWH dalam kajian oleh Levine dan rekan (60) tetap tinggal dalam rumah sakit untuk rata-rata 1.1 hari, menderita 13 kejadian emboli, dibandingkan dengan 6.5 hari untuk mereka-mereka yang dengan unfractionated heparin, dengan 17 kejadian, dua di antaranya fatal. Ekonomi kesehatan dari semua gambaran ini adalah jelas, bahkan setelah penyesuaian untuk pembiayaan yang lebih tinggi dari LMWH. Kajian oleh Koopman dan rekan (61) memasukkan data kualitas hidup: secara keseluruhan, tidak terdapat perbedaan di antara kelompok LMWH dengan unfractionate heparin, tapi mereka-mereka yang dengan LMWH dilaporkan memiliki aktifitas fisik yang lebih baik dan melakukan fungsi sosialnya pada minggu-minggu 1-2. Data yang mengunjukkan keunggulan dari LMWH dibandingkan dengan unfractionated heparin (mis, waktu yang lebih pendek untuk antikoagulasi efektif dan lebih banyak hari untuk antikoagulasi efektif) berlanjut dipublikasikan (62). Sementara banyaknya literatur yang memusatkan perhatiannya pada DVT dan PE (tidak diprovokasi), LMWH juga efektif pada mereka-mereka dengan banyak kondisi  predisposisi menjadi VTE, seperti misalnya kanker (63-65), walaupun lebih banyak data pada kelompok-kelompok yang lain, seperti misalnya kegemukan dan mereka-mereka yang dalam kondisi gagal ginjal atau dengan thrombofilia (66-69) adalah dibutuhkan dan semuanya perlahan-lahan menjadi tersedia. Namun, kendatipun banyaknyaterdapat literatur mengenai LMWH, banyak pertanyaan dan keraguan tetap masih ada. Sebagai contoh, Knight dan rekan menyimpulkan bahwa heparin mungkin, dalam beberapa hal, menjadi pro-thrombotik (70), Jadi, masih terdapat cakupan bagi antikoagulan yang lebih efikatif, tapi aman (71).

Tabel 2. Perbedaan di antara low-molecular-weight heparin dan unfractionated heparin (48–51)

LMWHs yang mana yang tersedia?

Di Inggris, praktik farmasi dalam rumah sakit NHS didominasi oleh British National Formulary (BNF) (72). Buku ini diperbaharui setiap 6 bulan dan mendaftar semua agen farmasi yang disetujui pemerintah dan indikasi yang diijinkan. Buku ini mengikuti bahwa dosis dan aturan mungkin berbeda pada negara-negara lain, dan dosis dalam alat suntik yang sudah terisi obat dapat juga berbeda. Empat tipe LMWH dijelaskan dalam isu 57 dari BNF. Semuanya adalah (dalam urutan alfabet) bemiparin, dalteparin, enoxaparin, dan tinzaparin. Semuanya diberikan secara subkutan dan rejimennya adalah sangat berbeda untuk profilaksis VTE vs pengobatannya. Lebih lanjut, semuanya memiliki sejumlah peringatan dan kontraindikasi . Yang utama di antara semuanya adalah perlunya merujuk ke fungsi ginjal karena beberapa agen di antaranya dibersihkan dari organ ini sehingga proses pembersihan yang terganggu akan menimbulkan level bahan aktif secara biologis yang lebih tinggi dan sehingga satu risiko bagi antikoagulasi berlebih yang dapat menimbulkan perdarahan.Satu perhatian tambahan lagi adalah liver, sebagaimana adanya kegagalan fungsi organ ini untuk menyintesa protein-protein koagulasi kunci dapat juga menimbulkan satu risiko perdarahan. LMWHs lainnya yang tersedia meliputi nadroparin dan certoparin.

Bemiparin

Agen ini diijinkan untuk profilaksis DVT. Bagi pasien-pasien dengan risiko sedang  (untuk definisi risiko, lihat Tabel 4 dan Tabel 5 dan pada tulisan di bawah), dosis yang direkomendasikan adalah 2500 unit dua jam sebelum atau 6 jam setelah pembedahan kemudian 2500 unit setiap 24 jam untuk 7-10 hari. Pasien dengan risiko tinggi harus menerima 3500 unit dua jam sebelum hingga 6 jam setelah pembedahan, kemudian 3500 unit setiap 24 jam untuk 7-10 hari. Pengobatan DVT (dengan atau tanpa PE) cenderung menjadi 115 unit/kg setiap 24 jam untuk 5-9 hari dan sampai antikoagulan oral adekuat (mau tidk mau adalah warfarin) ditetapkan.

Dalteparin

Agen ini berijin untuk indikasi tambahan. Untuk profilaksis DVT pada pasien-pasien bedah dengan risiko sedang, 2500 unit 1-2 jam diberikan sebelum operasi, kemudian2500 unit setiap 24 jam untuk 5-7 hari atau lebih lama. Pasien-pasien risiko tinggi kemungkinannya memerlukan 2500 unit 1-2 jam sebelum operasi, tapi kemudian 2500 unit 8-12 jam berikutnya (atau 5000 unit pada malam hari sebelum operasi, kemudian 5000 unit pada malam hari setelahnya), dengan 5000 unit setiap 24 jam untuk 5-7 hari atau lebih lama (lima minggu pada ganti sendi panggul). Untuk profilaksis DVT pada pasien-pasien nonbedah, 5000 unit diberikan setiap 24 jam. Pengobatan DVT dan PE pada orang dewasa adalah dosis berpengaturan berat badan. Berat badan kurang dari 46 kg 7500 unit/hari, 46-56 kg 10,000 unit/hari, 57-68 kg 12,500 unit/hari, 69-82 kg 15,000 unit/hari, dan berat badan di atas 83 kg 18,000 unit/hari, dengan antikoagulan oral hingga the international normalized ratio (INR) ada dalam rentangan teraputik (yang memerlukan waktu hingga tujuh hari). Pengawasan efek dari LMWH biasanya tidak diperlukan namun jika diperlukan adalah melalui pengujian antifactor Xa. Terdapat satu indikasi yang tidak berijin untuk dalteparin untuk pengobatan VTE pada kehamilan. Indikasinya penginjeksian berpengaturan-dosis berdasarkan pada: berat badan kehamilan dini, di bawah 50 kg 5000 unit dua kali sehari; 50-70 kg 6000 unit dua akali sehari; 70-90 kg 8000 unit dua kali sehari, dan berat badan lebih dari 90 kg 10,000 unit dua kali sehari. Bila diperlukan, darah harus diambil untuk pengawasan 3-4 jam setelah sebuah dosis pemberian, dan idealnya hasilnya harusnya dalam rentangan atau 0.5 hingga 1 unit/mL aktifitas antifactor Xa. Pengawasan umumnya tidak diperlukan untuk pengobatan sekali sehari. Secara khusus, dosis yang diinginkan ini adalah lebih tinggi dibandingkan dengan untuk profilaksis dari satu VTE, yang adalah 0.1-0.3 antifactor Xa unit/mL. Dalteparin juga diijinkan pemakaiannya pada sindrom koroner akut, yakni dengan efektif pada penyakit arteri koroner tak stabil dari elevasi ST dan non-ST MI. Dosis berpengaturan-berat badannya adalah 120 unit/kg setiap 12 jam (hingga 10,000 unit dua kali sehari) untuk hingga delapan hari. Melampaui periode ini, seperti misalnya saat dalam menunggu prosedur invasif, dosis mungkin berubah. Dosis juga bervariasi mengikuti jenis kelamin. Untuk wanita berat badan kurang dari 80 kg dan laki-laki kurang dari 70 kg, dosis rekomendasinya adalah 5000 unit setiap 12 jam. Di atas berat badan ini dosisnya adalah 7500 unit setiap 12 jam. Ini berlanjut hingga hari prosedur invasif dilakukan untuk maksimum 45 hari.

Enoxaparin

Agen ini juga memiliki indikasi jamak. Untuk profilaksis DVT pada pasien-pasien bedah dengan risiko moderat, dosis rekomendasinya adalah 20 mg (2000 unit) sekitar 2 jam sebelum operasi kemudian 20 mg (2000 unit) setiap 24 jam. Pasien-pasien berrisiko tinggi (seperti misalnya mereka-mereka yang akan menjalani operasi orthopedi) akan membutuhkan 40 mg (4000 unit) 12 jam sebelum pembedahan dan diulangi setiap 24 jam untuk 7-10 hari. Pasien-pasein nonbedah memiliki rejimen yang sama namun untuk sedikitnya 6 hari dan hingga sebagai pasien rawat jalan sampai maksimal 14 hari. Pengobatan untuk bentuk lain VTE adalah 1.5 mg/kg (150 unit/kg) setiap 24 jam, biasanya untuk sedikitnya lima hari dan hingga antikoagulan oral efektif (umumnya INR 2-3). Pada angina takstabil dan elevasi segmen-non-ST MI, 1 mg/kg (100 unit/kg) setiap 12 jam biasanya untuk 2-8 hari (minimum dua hari) direkomendasikan, dan terdapat juga sebuah indikasi tak berijin untuk pengobatan VTE pada kehamilan: berat badan saat kehamilan dini di bawah 50 kg 40 mg (4000 unit) dua kali sehari; 50-70 kg 60 mg (6000 unit) dua kali sehari; 70-90 kg 80 mg (8000 unit) dua kali sehari; di atas 90 kg 100 mg (10,000 unit) dua kali sehari.

Tinzaparin

Untuk profilaksis DVT pada bedah umum, dosis rekomendasinya adalah 3500 unit dua jam sebelum operasi, kemudian 3500 unit setiap 24 jam untuk 7-10 hari. Pada bedah orthopedi, itu mungkin berpengaturan-dosis: 50 unit/kg dua jam sebelum operasi, kemudian 50 unit/kg setiap 24 jam untuk 7-10 hari atau 4500 unit 12 jam sebelum operasi, kemudian 4500 unit setiap 24 jam selama 7-10 hari. Pengobatan untuk DVT dan PE adalah 175 unit/kg sekali sehari untuk sedikitnya enam hari dan hingga antikoagulasi oral adekuat, misalnya dengan warfarin, ditetapkan. Satu lagi, terdapat sebuah indikasi tak berijin pada VTE dalam kehamilan, yakni 175 unit/kg sekali sehari.

Pemilihan LMWH

Pada bagian sebelumnya di atas,  tercantum skenario klinik berbeda yang setiap dari jenis LMWH mungkin dipakai untuk masing-masingnya. Dengan mengesampingkan pertimbangan ekonomi, isu level praktikal dari mudahnya peresepan, pengaturan dosis, dan waktu pendosisan obat kelihatannya relevan. Para praktisi klinik harus juga benar-benar waspada terhadap peringatan, kontraindikasi, dan berbagai keberatan lainnya dari masing-masing LMWH tertentu yang mungkin relevan pada seorang pasien tertentu. Yang menjengkelkan, terdapat sedikit (bila ada) percobaan yang baik dan demikian kuat membandingkan satu LMWH dengan lainnya. Pada hampir keseluruhan percobaan seperti itu, pembandingannya (biasanya inferior) adalah unfractionated heparin (52-59). Semua faktor lainnya adalah sebanding dan, akibat dari banyak tekanan pada farmasi-farmasi rumah sakit, banyak yang memilih untuk sebuah LMWH yang memiliki rentangan paling lebar dari apilkasi kliniknya (Tabel 3)

Tabel 3. Indikasi bagi pemakaian low-molecular-weight heparins

Pemakaian LMWHs dalam praktik

Untunglah, terdapat sejumlah tuntunan bagi pemakaian LMWHs untuk profilaksis pada bermacam setingan seperti misalnya pada bidang obstetri dan ginekologi, dan setelah pembedahan, dan itu banyak tersedia gratis dan online (73-79). Praktek pembedahan di Inggris didominasi oleh tuntunan dari the National Institute for Health dan Clinical Excellent (NICE) (79). Namun, banyak tuntunan komprehensif lainnya yang lebih berpenampilan internasional seperti misalnya apa yang dipakai secara luas oleh the American College of Chest Physician (73). Mengherankannya, seringkali terdapat kesepakatan yang cukup di antara semua tuntunan ini. Dokumen NICE merekomendasikan bahwa semua pasien yang akan menjalani operasi harus dinilai dalam rangka mengidentifikasi faktor risiko mereka untuk berkembangnya VTE, yang dapat dinilai dengan sebuah sistim skoring. Sekali sebuah risiko tertentu dari VTE telah dinilai (Tabel 4), kemudian risiko yang diberikan oleh pembedahannya juga harus dinilai (Tabel 5). Jelasnya, beberapa operasi lebih mungkin untuk mendorong terjadinya VTE dibandingkan dengan yang lainnya, dan yang paling berrisiko adalah termasuk bedah orthopedi. Sekali setiap peringatan atau kontraindikasi telah ditanggapi (misalnya alergi, HIT, gangguan hepar atau ginjal), kemudian pengobatan dapat diberikan (Tabel 6). Lama pemberian pengobatan bervariasi, mengingat bahwa beberapa pasien dapat dialihkan ke warfarin, khususnya bila mereka memiliki faktor risiko yang sudah berlangsung lama seperti misalnya kanker. Secara khusus, NICE merekomendasi pengobatan untuk empat minggu setelah prosedur orthopedi tertentu (79). Bagian yang disebut di atas berlaku untuk pencegahan VTE. Namun, sekali seorang pasien benar-benar memiliki DVT atau PE, kemudian satu rejimen pendosisan berbeda dipakai yang mana adalah secara efektif “lebih antikoagulan” (Tabel 7)

Fondaparinux

Secara teknis, agen ini mungkin tidak satu “heparin” atau bahkan pula bukan satu “LMWH”, namun ia pastilah berlaku menghambat jalur koagulasi dalam cara yang sama. Fondaparinux adalah Xa-inhibitor baru, selektif dan bersifat reversibel, walaupun didasarkan atas struktur heparin, adalah berbeda baik dari heparin maupun LMWH. Karena itu, berbeda dengan heparin dan LMWH, ia memiliki, jika ada, aktifitas melawan thrombin yang minimal (80, 81). Farmakokinetiknya ditandai oleh satu ketersediaan hayati sebesar 100% lewat rute pemberian subkutan, rendahnya biometabolisme, ekskresi urin dan waktu paruh plasma yang relatif panjang selama 14-21 hari yang memungkinkan penginjeksian sekali sehari. Ia memiliki onset kerja yang cepat, dengan aktifitas puncak tercapai dalam 2 jam. Tercatat, tidak terjadi interaksi dengan aspirin, warfarin, atau digitoksin. Fondaparinux, seperti  halnya LMWHs, tidaklah memengaruhi waktu prothrombi (PT) dan memiliki efek sangat lemah pada APTT namun aktifitasnya dapat ditentukan dengan specific anti-Xa assays, bila diperlukan. Thrombositopenia (hitung platelet <100 109="" 10="" 2.5="" 5-9="" 5="" 6-19="" 7.5="" adalah="" alternatif="" atau="" bahkan="" bedah="" berat="" biasanya="" bnf72="" dalam="" dan="" dari="" dengan="" dibandingkan="" diijinkan="" dipakai="" direkomendasikan="" dosis="" enam="" fondaparinux="" hari.="" hari="" ini="" jam="" kemudian="" kg="" kurang="" lagi="" lebih="" lmwh.="" lmwh="" mg="" misalnya="" nice="" nonbedah="" oleh="" orthopedi="" pada="" panggul="" panjang="" pasien-pasien="" pemakaian="" pembedahan="" pengobatan="" penyesuaian="" profilaksis="" rejimen="" sama="" satu="" sebagai="" sebelum="" sendi="" seperti="" sering="" setelah="" setiap="" setingan="" telah="" terjadi="" tertentu="" thromboprofilaksis="" tipe-tipe="" untuk="" vte="" x="" yang="">100 kg) setiap 24 jam dan umumnya untuk 5 hari dan sampai antikoagulan oral adekuat.

Tabel 4. Faktor risko untuk VTE

Tabel 5. Tambahan faktor risiko bagi pasien-pasien rawat inap bedah

Antikoagulan baru

Walaupun LMWHs merupakan agen yang sangat efektif, ia tetap membawa beberapa masalah seperti misalnya satu risiko sisa dari thrombositopeni terinduksi-heparin dan ketergantungan dari pemberian parenteral. Semuanya, dan permasalahan lain-lainnya, saat ini sedang diatasi dengan diperkenalkannya agen-agen baru. Beberapa di antaranya beroperasi secara langsung melawan thrombin, lainnya menarget faktor koagulasi Xa (82-86).

Tabel 6. Aplikasi penilaian risiko bagi penggunaan low-molecular-weight heparin (LMWH)

Penghambat thrombin langsung

Dabigatran etexilate (dipasarkan sebagai Pradaxa® oleh Boehringer Ingelheim GmbH) adalah yang pertama dalam sebuah klas baru antikoagulan yang bekerja dengan cara langsung menghambat thrombin. Ia memiliki bermacam qualitas yang membuatnya secara potensiil menjadi sebuah antikoagulan oral baru yang atraktif dan menjanjikan dengan farmakokinetik dan farmakodinamik yang dapat diramalkan (87). Obat ini memiliki absorpsi yang cepat (dalam dua jam) dan distribusi dengan perkiraan waktu paruh 8-10 jam dan 14-17 jam untuk pemberian dosis tunggal dan jamak, berturut-turut. Sedikitnya 80% dabigatran etexilate diekskresikan tidak berubah oleh ginjal dengan rata-rata ketersediaan hayatinya sebesar 6.5%, sehingga dengan demikian dosis tinggi dibutuhkan untuk memertahankan konsentrasi plasma adekuat. Perlu diperhatikan, absorpsinya dikurangi sebesar 20-25% bila pasien berbarengan menggunakan penghambat pompa proton. Percobaan klinik fase II dan III telah dijalankan untuk menilai dosis, efikasi, dan tolerabilitas pada sejumlah indikasi seperti misalnya pencegahan VTE sekinder, DVT, stroke, dan embolisme akibat dari fibrilasi atrial (AF) (88-93). Dalam kajian BISTRO I (88), dabigatran etexilate mengunjukkan sebuah profil teraputik aman yang dapat diterima dengan dosis berrentang di antara 12.5 mg dan 300 mg dua kali sehari pada pasien-pasien yang menjalani penggantian sendi panggul  elektif. Riwayatnya, yang disebut belakangan adalah satu tipe pembedahan di mana lebih dari 50% pasien menjadi menderita VTE tanpa pemberian thromboprofilaksis. Setelah itu, kajian BISTRO II (89) membandingkan empat dosis berbeda dabigatran etexilate dengan enoxaparin, dengan satu pengurangan bermakna kejadian VTE pada pasien-pasien ganti sendi total panggul atau lutut yang menerima 150 mg dua kali sehari, 300 mg sekali sehari, dan 225 mg dua kali sehari. Tersedia juga data tentang pencegahan stroke pada AF. Kajian PETRO (90) dilaksanakan pada 502 peserta teracak untuk menerima dosis-dosis berbeda dabigatran sendiri-sendiri atau dalam kombinasinya dengan aspirin (81 mg atau 325 mg) atau warfatin label-terbuka. Kajian klinis ini mendapatkan tidak adanya toksisitas hati serius dengan hanya sebagian kecil pasien (0.9%) teramati meningkatnya level aminotransferase dan juga membenarkan penyeleksian dosis untuk percobaan-percobaan lanjutan. Dabigatran etexilate  telah tersedia di Inggris sejak April 2008 dan selanjutnya dimasukkan dalam terbitan tuntunan pencegahan DVT oleh NICE lima bulan berikutnya (94, 95). BNF merekomendasikan dosis harian untuk pencegahan VTE pada bedah penggantian sendi lutut total adalah 110 mg (usia tua >75 tahun, 75 mg) 1-4 jam setelah pembedahan, kemudian 220 mg setiap harinya (usia >75 tahun, 150 mg) untuk sembilan hari. Untuk bedah penggantian sendi panggul total, dosis yang sama direkomendasikan namun itu harus berlanjut 27-34 hari. Sebagaimana biasanya praktek dengan hampir seluruh antikoagulan, pasien-pasien dengan gangguan ginjal tingkat sedang (angka filtrasi glomerulus 30-50 mL/mnt) memerlukan pengurangan dosis.

Tabel 7. Pemakaian low-molecular-eight heparins dalam pencegahan vs pengobatan pada seorang pasien BB 80 kg

Penghambat faktor Xa

Semua agen-agen ini secara reversibel mengeblok faktor Xa bebas dan faktor Xa yang berikatan dengan platelet di dalam kompleks prothrombinase. Dua macam penghambat faktor Xa saat ini sedang dalam bermacam stadium pengembangan klinik dan sedikit lagi mencapai aplikasi klinik potensiilnya.  Rivaroxaban (dipasarkan sebagai Xarelto® oleh Bayer Schering Pharma AG) merupakan penghambat faktor Xa langsung selektif oral berlanjut ke fase III percobaan klinik. Ia memiliki karakteristik farmakokinetik menguntungkan dengan satu ketersediaan hayati sebesar 60-80%. Rivaroxaban mencapai level plasma puncak dalam tiga jam dan memiliki waktu paruh sembilan jam pada subjek muda sehat dan sekitar 12 jam pada subjek tua. Namun, obat ini telah diujikan untuk penggunaan klinik pada satu basis sekali sehari saja. Rivaroxaban dimetabolisme oleh hati lewat CYP3A4 dengan hingga dua pertiganya akan dibuang oleh ginjal. Pemakaian rivaroxaban pada pasien dengan gangguan ginjal harus berhati-hati karena permasalahan pembersihan ginjalnya. Ia tidak secara bermakna berinteraksi dengan fungsi platelet pada kajian praklinik, di mana ia mengunjukkan satu korelasi yang sangat baik di antara level plasmanya dengan waktu pembekuan yang tercapai, sementara risiko perdarahan sebanding dengan apa yang dipertunjukkan oleh enoxaparin (96, 97). Percobaan klini fase III, kajian RECORD, didisain untuk melihat pada keefektifan rivaroxaban dalam pencegahan VTE pada pasien-pasien yang menjalani pembedahan panggul dan lutut. Percobaan RECORD I dan RECORD III menghasilkan keefektifan rivaroxaban yang lebih tinggi dibandingkan dengan enoxaparin dalam mencegah VTE setelah pembedahan orthopedi, sementara kajian RECORD II menyediakan bukti bahwa pemberian rivaroxaban yang berkepanjangan memiliki keuntungan klinik dibandingkan dengan terapi jangka-pendek (98-100). Kegunaan rivaroxaban untuk pengobatan VTE dinilai dalam dua buah kajian fase II yang memerlihatkan bahwa rivaroxaban memiliki efikasi yang sama ketika dibandingkan dengan enoxaparin/warfarin dalam mengobati VTE. Dalam kajian ODIXa-DVT, insiden perdarahan major dan minor meningkat dengan meningkatnya dosis rivaroxaban (berrentang dari 5.0% hingga 11.6%) dibandingkan dengan pasien-pasien yang diobati dengan enoxaparin/warfarin (6.3%) (101). Dalam kajian EINSTEIN-DVT, insiden perdarahan yang relevan secara klinis terjadi pada 2.2-6.0% pasien dalam kelompok rivaroxaban dan pada 8.8% pasien dalam kelompok heparin/warfarin, dengan tanpa respon dosis bermakna untuk perdarahan (102). Dalam dua kajian ini tidak terdapat hubungan efikasi dosis dengan pengobatan rivaroxaban yang teramati. Namun, tergantung-dosis meningkat pada risiko perdarahan dilaporkan dalam kajian ODIXa-DVT mengindikasikan bahwa satu rejimen dua kali sehari untuk rivaroxaban mungkin meningkatkan risiko perdarahan. Namun demikian, hasil-hasil dari dua kajian ini menyokong keamanan dan efikasi rivaroxaban dalam pengobatan DVT. Berdasarkan hasil-hasil ini, percobaan acak fase III lebih lanjut rivaroxaban untuk pengobatan DVT dan untuk pencegahan stroke pada AF (ROCKET-AF) dengan 20 mg sekali sehari sedang berjalan. Rivaroxaban yang telah dinilai oleh NICE (103), telah merekomendasikannya sebagai satu pilihan untuk pencegahan VTE pada orang dewasa yang menjalani pebedahan elektif penggatian sendi panggul total atau penggantian sendi lutut total elektif. Dosis awal, yang tunduk pada hemostasis normal dan mencerminkan faktor risiko tambahan, haruslah 10 mg dalam 6-10 jam setelah pembedahan, kemudian untuk selama dua minggu pada pembedahan lutut atau lima minggu pada pembedahan panggul major. Apixaban merupakan penghambat faktor Xa sangat selektif dan poten pada pengembangan klinis lanjutan. Ia memiliki berat molekul kecil, dengan satu ketersediaan hayati lebih dari 50% dan waktu paruh di antara sembilan dan 14 jam. Apaxiban memiliki dosis tetap dua kali sehari dan dimetabolisme dalam hati lewat CYP3A4, dengan sekitar 25% diekskresikan oleh ginjal dan sisanya oleh usus (104). Telah diperlihatkan ia aman dan ditoleransi baik dalam pengujian awal pada relawan dan efek antikoagulannya sangat berkorelasi dengan konsentrasi nya dalam plasma. Dalam percobaan fase II APROPOS, apixaban mencegah lebih banyak kasus VTE dan kematian setelah penggantian sendi lutut total dibandingkan enoxaparin, namun risiko perdarahannya berkorelasi dengan dosis obat  (105). Dalam percobaan berskala relatif kecil Botticelli-DVT (520 pasien dengan DVT bergejala akut), apixaban mengunjukkan keefektifan dalam pencegahan VTE kambuhan yang sama dengan terapi konvensional dengan LMWH diikuti oleh warfarin (INR target 2.0-3.0). Hasil luaran keamanan yang utama (gabungan dari relevansi  major dan secara klinis, perdarahan nonmajor) terjadi pada 7.3% pasien-pasien yang diterapi apixaban vs 7.9% pasien-pasien dengan pengobatan acuan (106). Penghambat thrombin langsung lainnya, betrixaban, sedang dalam percobaan. Ia memiliki berat molekul kecil, dengan ketersediaan hayati oral sebesar 47% dan waktu paruh 19 jam, dan dieliminasikan lewat ekskresi usus. Sebuah percobaan klinik fase II acak, kajian EXPERT, menyelidiki keamanan dan efikasi betrixaban dalam perbandingannya dengan enoxaparin untuk pencegahan VTE pada pasien-pasien yang menjalani pembedahan penggantian sendi lutut total. Lebih dari 200 pasien diacak untuk menerima betrixaban (15 atau 40 mg dua kali sehari) atau enoxaparin (30 mg dua kali sehari). Betrixaban mengunjukkan aktifitas antithrombotik dan terlihat ditoleransi dengan baik pada pasien-pasien penggantian sendi lutut pada dosis-dosis yang dikajikan (107).

Simpulan

Sebagaimana di Inggris, pemerintah semestinya mendorong pembentukan anticoagulation center-stage dalam banyak aspek pelayanan medik dan bedah (108, 109). Pilihan untuk pencegahan dan pengobatan VTE condong jatuhnya pada pengelolaan warfarin dan LMWHs, dengan fondaparinux memeroleh penggunaannya. Namun, beberapa tahun belakangan, nampak perkembangan antikoagulan oral baru yang mungkin akan mengganti agen-agen yang telah mapan saat ini (110), dan untuk itulah badan-badan pemerintah mengeluarkan berbagai tuntunan (78, 79, 94, 103). Kelihatannya kemungkinan besar praktik di masa yang akan datang akan melihat meningkatnya penggunaan antikoagulan oral yang benar-benar baru.