PENDAHULUAN
Sistim kerangka merupakan lokasi pada tubuh manusia yang paling sering terjangkiti oleh kanker metastatik, juga sebagai lokasi yang merupakan sumber terbesar morbiditas bagi pasien. Berbagai perkembangan terkini dalam pemahaman kita terhadap biologi tulang dan jalur-jalur melalui mana kanker bermetastasis dan menyebar ke tulang telah menyumbang bagi berkembangnya obat-obat baru yang penting yang menargetkan ke pada proses-proses ini, dan berbagai penelitian terfokus pada pemahaman lanjutan mengenai biologi dan target-target yang terkait dalam metastase dan kehilangan tulang. Tulisan ini menyimpulkan tentang pengetahuan terkini, jeda-jeda penting (critical gaps), dan berbagai rekomendasi untuk memperdalam lingkup ini dalam lima tahun ke depan dalam tiga aspeknya, yaitu: biologi dari metastase, memerkirakan siapa-siapa saja yang berada pada risiko untuk timbulnya kejadian-kejadian terkait sistim kerangka (skeletal-related events), dan pendalaman-pendalaman terkini dalam penelitian klinis dalam terapi-terapi yang menarget tulang (bone-targeted therapies). Informasi ini adalah relevan baik bagi para klinisi yang melakukan penentuan, menasihati, dan mengobati pasien-pasien yang berada pada risiko untuk timbulnya komplikasi-komplikasi metastase dan juga bagi mereka-mereka yang bergerak dalam bidang penelitian basic dan translational biologi tulang dan kanker.
Di Amerika Serikat, kejadian tumor bermetastase ke sistim kerangka setiap tahunnya berjumlah 400,000 orang, yang merupakan jumlah yang lebih banyak dibandingkan dengan setiap lokasi lain dari metastase, termasuk proporsi yang bermakna dari pasien-pasien dengan tumor mamma, paru, dan tumor lainnya. Pada saat ini, sekali kanker bermetastase ke tulang, ia akan tidak dapat diobati dan dapat menyebabkan morbiditas dan mortalitas berat. Berbagai metastase tulang adalah sering dikaitkan dengan kejadian-kejadian terkait sistim kerangka (skeletal-related events [SRE]), yang terdiri dari nyeri berat, fraktur-fraktur tulang, kebutuhan akan terapi radiasi ke tulang, kebutuhan akan pembedahan ke tulang, kompresi medulla spinalis, dan demineralisasi tulang. Terapi bifosfonat, yang merupakan standar rawatan terkini bagi kanker tulang metastatik, telah menunjukkan menurunkan risiko timbulnya SREs hingga mencapai 50% dan menurunkan rate perkembangan SREs. Meskipun kemajuan teraputik ini bermakna klinik besar, terapi bifosfonat tidaklah sepenuhnya dapat mengeblok metastase tulang. Tambahannya, terapi bifosfonat adalah kadangkala dikaitkan dengan keracunan ginjal dan osteonekrosis rahang bawah. Jadi, strategi baru diperlukan untuk mengembangkan agen-agen yang menarget tulang baik untuk mencegah perkembangan metastase tulang, juga untuk secara efektif mengobati metastase dan berbagai komplikasinya bilamana timbul. Tulisan ini dmaksudkan untuk meninjau kemajuan-kemajuan terkini dalam penelitian-penelitian basic dan klinik, menentukan jeda-jeda penting dalam pengetahuan terkini, dan memprioritaskan berbagai rekomendasi untuk memperdalam penelitian dalam lima tahun mendatang. Terdapat tiga wilayah penelitian utama yang dituju, yaitu: (a) biologi metastase dengan satu pemusatan pada interaksi-interaksi sel stem dengan tulang, inisiator-inisiator, dan mediator-mediator metastase dan berbagai efek terapi-terapi yang menarget tulang pada lingkungan mikro tulang; (b) mempertahankan kesehatan tulang normal, dengan satu pemusatan pada menentukan risiko dan respon, pendekatan ke pada personalized treatment dan pengobatan-pengobatan baru, dan berbagai strategi kombinasi.
BIOLOGI METASTASE TULANG
Pemusatan utama penelitian pada biologi metastase tulang adalah pada pemahaman dan pengidentifikasian berbagai interaksi sel stem dengan niche sel stem dalam sumsum tulang, berbagai inisiator dan mediator metastase, dan berbagai efek dari terapi-terapi yang menarget tulang pada lingkungan mikro dalam sel-sel kanker.
Niche Sel Stem
Konsep niche sel stem telah diajukan dalam beberapa dekade oleh karena dari banyak observasi bahwa sel-sel stem hematopoietik adalah dijumpai dalam wilayah yang sangat tertentukan dalam sumsum tulang. Sel-sel stroma sumsum tulang yang berasal dari sel-sel stem mesenkhimal adalah dipercaya untuk menyediakan basis seluler bagi struktur fisik niche. Niche sel stem diperkirakan digunakan untuk mengatur pembaharuan, proliferasi, dan diferensiasi sel stem hematopoietik melalui produksi berbagai sitokin dan sinyal-sinyal seluler yang diinisiasikan oleh berbagai interaksi adesif sel-ke-sel di antara sel-sel stem hematopoietik dan komponen-komponen dari niche sel stem. Studi terakhir telah menunjukkan bahwa sel-sel osteoblas merupakan kandungan yang menjadi satu komponen krusial dari niche sel stem hematopoietik, yang disebut “niche endosteal”, dan sel-sel dari lineage lainnya, termasuk sel-sel endothelial, kemungkinan berpartisipasi dalam fungsi-fungsi sel stem ini. Meskipun telah banyak dipelajari akhir-akhir ini sekitar pengidentifikasian dan peran yang dimainkan oleh berbagai sitokin dan molekul-molekul adhesif yang tersangkut dalam berbagai interaksi niche di antara sel-sel stem dan sel-sel osteoblas, adalah masih tetap belum jelas apakah subpopulasi/subpopulasi-subpopulasi sel-sel osteoblas senyatanya merupakan kandungan dari the niche dan bagaimana sel-sel ini berinteraksi dengan berbagai tipe sel lainnya dalam lingkungan mikro sumsum untuk membentuk the niche dan mengatur ketidakaktifan (quiescence), proliferasi, dan diferensiasi sel stem hematopoietik.
Studi terkini telah menunjukkan bahwa annexin II, sebagai tambahan terhadap SDF-1, adalah diproduksi oleh sel-sel osteoblas dan memainkan satu peran penting dalam adhesi sel-sel stem hematopoietik ke niche endosteal. Sel-sel stem hematopoietik mengekspres reseptor annexin II sebagaimana halnya dengn CXCR4, yang mana mengikat annexin II dan SDF-1 berurutan, yang memungkinkan proses perumahan (homing) sel-sel stem ke the niche. Hal yang sama, sel-sel kanker prostat mengekspres kedua molekul ini dan nampaknya juga menggunakan niche sel stem untuk homing ke sumsum tulang. Bagaimanapun, hal ini belumlah jelas apakah sel-sel kanker menggunakan niche yang sama seperti halnya sel-sel stem hematopoietik, dan apakah, sebagaimana disarankan oleh studi-studi awal, sel-sel kanker dapat menggantikan sel-sel stem hematopoietik dari niche dan me-supplant mereka.
Di antara banyak pertanyaan-pertanyaan penting yang diperlukan untuk ditekankan adalah sebagai berikut: (a) apakah subset-subset sel-sel osteoblas menjadi pengisi niche endosteal; (b) bagaimanakah sebenarnya sel-sel ini berinteraksi dengan tipe-tipe sel lainnya termasuk sel-sel endothelial yang tersangkut dalam niche vaskuler; (c) apakah sel-sel kanker senyatanya berikatan dengan niche yang sama seperti halnya sel-sel stem hematopoietik dan apakah mereka menggantikan (displace) sel-sel stem hematopoietik; dan yang paling penting, oleh karena sedikit, bila berupa sesuatu, adalah dikenal sebagai niche sel stem manusia, (d) apakah karakteristik-karakteristiknya?. Lebih lanjut, berbagai metoda dibutuhkan untuk visualisasi niche sel stem dan penelusuran sel-sel kanker dan sel-sel stem hematopoietik sebagaimana juga halnya mereka berinteraksi dengan the niche. Satu wilayah penting tambahan bagi penelitian di masa depan adalah termasuk pemahaman bagaimana sel-sel kanker memengaruhi sel-sel stem hematopoietik dan bagaimana kedua tipe sel ini memengaruhi sel-sel dalam niche.
Inisiator & Mediator Metastase
Banyak riset pada berbagai mekanisme yang bertanggung jawab untuk metastase tulang telah memusatkan perhatian pada pengaturan dari resorpsi tulang osteoklastik dan pembentukan tulang dalam model-model xenograft. Hal ini telah banyak sekali memperjelas bagaimanapun bahwa model-model xenograft tumor pada khewan-khewan dengan gangguan imun (immunocompromised), meskipun instruktif, tidaklah merupakan model-model akurat sepenuhnya bagi fenotip tumor dalam tulang atau berbagai efek dari tumor-tumor pada lingkungan mikro tulang. Satu penelitian penting yang diperlukan adalah pengembangan model-model metastasis tulang yang dibangkitkan dan dipertahankan dalam khewan-khewan immunocompetent. Model tipe ini akan menjadi jauh lebih tepat bagi penentuan berbagai interaksi di antara osteoklas, osteoblas, dan tipe sel-sel lainnya dalam lingkungan mikro sumsum tulang dan bagaimana mereka berinteraksi dengan sel-sel tumor. Lebih lanjut, pemahaman peran dari berbagai perubahan dalam vaskularisasi tulang terinduksi berbagai tumor adalah merupakan satu wilayah penting yang membutuhkan eksplorasi lebih lanjut. Berbagai pengaruh dari buruknya satu sistim imun dalam kebanyakan model-model xenograft, sebagaimana halnya dengan berbagai keberbedaan strain-specific dari imbred mouse strains, berbagai efek mereka pada pertumbuhan sel-sel tumor, dan berbagai interaksi mereka dengan lingkungan mikro sumsum perlu didefinisikan lebih jelas.
Penyakit Tulang Myeloma
Terdapat kontroversi berkelanjutan perihal sel-sel apakah yang berperan sebagai penginisiasi tumor dalam myeloma, yang para peneliti menyarankan bahwa ia adalah satu sel memori B, pada mana yang lainnya menyarankan bahwa ia merupakan sel plasma maligna yang ia sendiri me-propagates tumor tersebut. Meskipun banyak dari sitokin-sitokin diinduksikan oleh sel-sel myeloma dalam lingkungan mikro tulang yang menstimulasi pembentukan osteoklas dan menekan aktifitas osteoblas telah diidentifikasi, kita perlu untuk memahami lebih baik bagaimana faktor-faktor ini diatur dan mengapa sel-sel myeloma berrespon secara berbeda terhadap sinyal-sinyal di dalam lingkungan mikro sumsum tulang dibandingkan dengan di luar lingkungan ini. Studi terakhir telah menunjukkan bahwa penyetimulasian sinyal WNT dalam lingkungan mikro sumsum tulang menekan pertumbuhan sel-sel myeloma, di mana penyetimulasian sinyal WNT di luar lingkungan mikro sumsum tulang menguatkan pertumbuhan sel-sel myeloma. Dasar dari berbagai perbedaan ini saat ini belum diketahui dan merupakan satu wilayah penting penelitian. Lebih lanjut, pertanyaan apakah vicious cycle, yang telah dapat diidentifikasi jelas dalam sistim murine, dapat digunakan sebagai satu jalan untuk menarget pertumbuhan tumor pada pasien-pasien, adalah tetap merupakan satu pertanyaan terbuka. Berbagai studi preklinik dalam model-model khewan telah menunjukkan bahwa penyetopan resorpsi tulang mengurangi permasalahan yang ditimbulkan tumor namun hal ini belum tertunjukkan dalam pasien-pasien. Tidak diketahui apakah hal ini merupakan satu fungsi dari berbagai perbedaan di antara pasien-pasien dengan model-model yang digunakan, atau apakah terjadi penekanan resorpsi tulang yang tidak cukup kuat pada pasien-pasien dalam mempengaruhi persoalan yang ditimbulkan tumor. Wilayah penelitian penting yang lain adalah pengembangan teknik-teknik imejing yang lebih baik untuk menghitung permasalahan yang timbul akibat tumor dalam tulang dan mengevaluasi peranan angiogenesis dalam progresi tumor. Akhirnya, sumbangan tipe-tipe sel lainnya, seperti misalnya platelet dan sel-sel hematopoietik pada proses metastatik tulang, merupakan satu wilayah penting bagi penelitian lebih lanjut.
Target-target Theraputik dalam Kanker Tulang
Transforming growth factor β merupakan satu target teraputik major bagi metastatik tulang osteolitik akibat dari kanker mama dan tumor-tumor solid yang lain, termasuk kanker prostat dan melanoma. Berbagai studi pada model-model khewan menunjukkan bahwa pesinyalan TGF-β secara langsung menghambat produksi faktor osteolitik dan prometastatik dan juga meningkatkan massa tulang, yang tidak ada hubungannya dengan efek-efeknya pada sel-sel kanker, melalui peningkatan aktifitas osteoblas dan penurunan aktifitas osteoklas. Akhir-akhir ini, berbagai efek TGF-β telah ditunjukkan diperkuat oleh asam zoledronat. Observasi penting lainnya adalah bahwa terapi-terapi kanker lainnya nampaknya memiliki efek yang tidak diinginkan pada tulang. Obat anti kanker 17AAG meningkatkan aktifitas osteoklas pada metastase tulang tikus, meskipun ia telah digunakan sebagai satu agen teraputik potensiil dalam mengobati tumor-tumor. Lebih lanjut, hilangnya CXCR4 pada sel-sel tulang menyebabkan massa tulang rendah dan meningkatkan aktifitas osteoklas. Temuan-temuan ini menyarankan bahwa terapi-terapi yang menjadi target untuk kanker dan metastase tulang dapat memiliki efek-efek diferensial pada tulang, bergantung pada fenotip tumor dan berbagai efek dari terapi yang ditarget pada remodeling tulang normal. Berbagai isu penting yang perlu untuk ditekankan di masa datang adalah termasuk bagaimana memprioritas terapi-terpi bertargetkan tulang yang mana diidentifikasi dalam studi-studi preklinik harus menjadi perhatian secara klinik; bagaimana sel-sel tulang memengaruhi satu sama lain; dan khususnya, bagaimana terapi-terapi yang menarget tulang memengaruhi remodeling tulang yang normal dan yang neoplastik. Yang penting adalah, terdapat satu kebutuhan kuat untuk penentuan aktifitas dari terapi-terapi kombinasi seperti misalnya antagonis TGF-β dengan bifosfonat atau agen-agen lainnya untuk mengobati metastase tulang. Berbagai studi ini baru saja dimulaikan.
Interaksi Sel Tulang
Berbagai interaksi sel tulang adalah jelas penting dalam pengaturan baik pembentukan tulang normal maupun resorpsi tulang bermediasi osteoklas. Adalah telah lama dikenal bahwa sel-sel osteoblastik mengatur pembentukan, aktifitas, dan ketahanan hidup osteoklas melalui ekspresi macrophage-colony stimulating factor dan RANKL mereka dalam respon mereka terhadap sejumlah pengaruh, termasuk sitokin dan faktor-faktor pertumbuhan yang dilepas oleh sel-sel inflamatori dan sel-sel malignan. Telah juga diketahui selama beberapa tahun ini bahwa sel-sel osteoklas dan progenitor-progenitor osteoklas memroduksi berbagai sitokin sebagai respon terhadap banyak pengaruh-pengaruh ini, namun hingga kini berbagai efek dari sitokin-sitokin yang diproduksi osteoklas ini tidak diketahui.
Berbagai studi terakhir melaporkan sitokin-sitokin, seperti misalnya TNF dan IL-1, yang disekresikan oleh osteoklas dan prekursor mereka adalah mengatur pembentukan dan aktifitas mereka sendiri. Lebih lanjut, osteoklas memengaruhi egression dari progenitor-progenitor hematopoietik dan sel-sel stem dari niche mereka dalam sumsum tulang ke dalam darah tepi. Adalah tidak diketahui apakah mereka juga terkait dalam homing sel-sel ini kembali ke dalam niche dalam sumsum tulang, tapi seandainya demikian, mereka juga secara potensiil dapat mengatur egression sel-sel tumor yang bersirkulasi dari darah ke dalam sumsum tulang. Berbagai interaksi di antara prekursor-prekursor osteoklas dan osteoblas di dalam sumsum tidak hanya menginduksi diferensiasi namun dapat juga menghambat diferensiasi sel-sel ini oleh yang disebut pensinyalan terbalik/berlawanan melalui ligand, yaitu Ephrin B2, pada permukaan prekursor-prekursor osteoklas. Lebih mengejutkan, berlanjutnya pesinyalan melalui reseptor Eph4 mendorong diferensiasi dan aktifitas osteoblas. Sel-sel osteoklas dapat juga secara negatif mengatur diferensiasi prekursor-prekursor osteoblas melalui sekresi satu faktor yang dapat larut. Jadi, mereka dapat menyumbang ke pada inhibisi pembentukan tulang yang terjadi dalam metastase tulang osteolitik.
Berbagai efek faktor-faktor otokrin-parakrin yang diproduksi oleh osteoklas pada sel-sel yang lain dalam lingkungan mikro sumsum tulang adalah baru ini saja diperhitungkan dan merupakan satu wilayah studi yang penting. Khususnya, sel-sel osteoklas memroduksi faktor-faktor pertumbuhan endothelial vaskuler, yang dapat memengaruhi limfoangiogenesis sekitar sendi-sendi yang meradang dari tikus-tikus dengan arthritis inflamatori. Oleh karena pengahambatan aktifitas osteoklas membatasi pertumbuhan tumor dalam tulang, penghambatan penuh dari fungsi-fungsi osteoklas dapat berpengaruh buruk terhadap pengisian osteoblastik dari lesi-lesi litik. Sebagai tambahannya, adalah memungkinkan bahwa penghambatan ekspresi faktor pertumbuhan endothelial vaskuler oleh sel-sel osteoklastik mungkin berpengaruh buruk terhadap respon-respon imun pada arthritis inflamatori melalui pencegahan perkembangan pembuluh-pembuluh limfatik dan penghilangan agen-agen noxius dari sendi-sendi. Modulasi berbagai efek dari sel-sel tulang terhadap tipe-tipe sel lainnya dan berbagai interaksi mereka dengan lingkungan mikro tulang merupakan wilayah penting yang memerlukan studi lebih lanjut dan harus menjadi target major dari riset-riset pada metastase tulang.
Biologi Tulang: Prioritas Penelitian
Berdasarkan pada tinjauan ulang mengenai capaian kemajuan dan ketetapan akhir-akhir ini dari mana satu fokus sumber-sumber harus diekspektasikan untuk penyumbangan terbanyak ke pada wilayah ini dalam 5 tahun berikut ini, banyak prioritas penelitian telah diidentifikasi. Semua hal itu adalah termasuk sbb.: (a) mengarakterisasikan berbagai komponen seluler yang tersangkut dalam niche sel stem dan bagaimana mereka berfungsi dalam mempertahankan sel-sel stem dan progenitor-progenitor normal dan maligna; (b) mengembangkan model-model khewan imunokompeten onkogenik dari metastase tulang yang lebih secara akurat merefleksikan situasi klinis; (c) menginvestigasi sumbangan unik lingkungan mikro tulang terhadap pertumbuhan dan dormancy tumor dibandingkan dengan lingkungan mikro jaringan lainnya; (d) menginvestigasi bagaimana terapi-terapi yang menarget tulang bagi metastasis memengaruhi remodeling tulang normal; (e) menginvestigasi kombinasi berbagai terapi untuk metastase tulang; (f) menginvestigasi berbagai efek interaksi-interaksi sel tulang pada aktifitas osteoklas dan osteoblas dan efek mereka pada pertumbuhan tumor dalam tulang.
MEMPERTAHANKAN KESEHATAN TULANG
Memprediksi Pasien mana yang akan berkembang ke arah metastase tulang
Selain dari penggunaan faktor-faktor risiko baku klinis dan pathologis pada kanker mamma dan berbagai kinetik antigen spesifik prostat pada kanker prostat, memprediksi siapa yang paling mungkin berkembang mengalami metastase tulang tetaplah sangat sulit. Pengukuran berbagai reseptor permukaan sel dan ekspresi protein dan profiling genetic dari tumor primer mungkin menjadi informatif, namun banyak dari kita tidaklah optimistik bahwa berbagai pendekatan tersebut secara klinis akan mampu menyediakan informasi berguna dalam 5 tahun yang akan datang. Prediksi yang lebih dapat dipercaya akan memerlukan studi dari organ target untuk metastase dibandingkan dengan dari lesi primernya, sebagaimana juga halnya dengan pemahaman yang lebih baik akan lingkungan mikro tulang dan berbagai interaksinya di antara sel-sel tumor, sel-sel tulang, dan sel-sel stromal sumsum.
Penentuan Risiko untuk Metastase
Pada pasien-pasien dengan karsinoma mamma, status reseptor estrogen dikaitkan dengan perkembangan metastase ke tulang. Pasien dengan kanker prostat dan satu peningkatan antigen spesifik prostat (prostate-specific antigen) yang jelas (>10 ng/mL) atau kecepatan antigen spesifik prostat yang tinggi adalah juga kelihatannya lebih memerkirakan berkembangnya metastase ke tulang. Dalam satu studi pasien-pasien dengan kanker paru non-small cell, satu panel dari 10 penanda-penanda biokimia dievaluasi dalam contoh-contoh tumor dari pasien-pasien dengan metastase tulang, tanpa metastase, dan yang dengan hanya metastase viseral. Dalam panel ini, hanya sialoprotein tulang yang secara bermakna berkaitan dengan keberadaan metastase tulang.
Jelasnya, kerja yang lebih banyak diperlukan untuk mengembangkan prediktor-prediktor sensitif dan dapat dipercaya bagi pengembangan metastase tulang di masa datang. Sebagai contoh, data dari studi-studi profiling genetic dari contoh-contoh tumor primer pasien-pasien dengan kanker mamma telah menunjukkan gen-gen yang secara berbeda terekspresi dalam contoh-contoh dari pasien-pasien yang dengan kankernya reccured pada tulang dibandingkan dengan pasien-pasien yang dengan tumornya relapsed pada visera. Satu 31-gene profile classifier dikembangkan oleh kelompok ini yang mungkin menjadi satu alat berguna dalam memprediksi risiko metastase tulang pada pasien-pasien dengan kanker mamma. Kerja selanjutnya diperlukan untuk secara lebih dapat dipercaya mengidentifikasi pasien-pasien yang berada pada risiko tinggi untuk metastase tulang yang dapat beruntung dari penggunaan bifosfonat atau terapi yang menarget tulang potensiil lainnya dalam setingan adjuvan.
Data preklinik dan data klinik yang sedang bermunculan mengindikasikan bahwa bifosfonat mungkin mencegah perkembangan metastase tulang pada pasien-pasien dengan kanker. Klodronat telah menunjukkan efikasi dalam setingan ini, meskipun hasil-hasil dari studi-studi awal belumlah konsisten. Dalam satu studi pendahuluan pasien-pasien dengan tumor-tumor solid, asam zoledronat secara bermakna memperpanjang bone metastases-free survival. Lebih terkini, asam zoledronat menurunkan insiden penyakit metastatik pada pasien-pasien premenopause yang menerima pengobatan adjuvan dengan goserelin plus baik tamoxifen ataupun inhibitor aromatase.
Banyak percobaan klinis prospektif besar-besar saat ini sedang dilaksanakan guna mengonfirmasi pemakaian potensiil bifosfonat dalam pencegahan metastase tulang pada berbagai macam keganasan. Mengetahui pasien-pasien mana yang paling mungkin berkembang menjadi metastase tulang akan memungkinkan bagi pengobatan terhadap satu populasi pasien-pasien berrisiko tinggi yang lebih spesifik. Lainnya haruslah ditujukan bagi keadaan ketidaknyamanan yang ditimbulkan dan toksisitas potensiil dari terapi adjuvan bifosfonat, sehingga dengan demikian berbagai persoalan ekonomi ikutannya dalam penanganan keuangan kesehatan akan menjadi lebih dapat dikelola.
Penggunaan Sel-sel Tumor Terdiseminasi dan yang Bersirkulasi
Studi terhadap sel-sel tumor bersirkulasi dan berdiseminasi (disseminating tumor cell/DTC) adalah menunjukkan sesuatu yang menjanjikan sekitar proses metastatik. Adalah sudah sangat jelas bahwa sel-sel ini mulai berdiseminasi di saat-saat awal proses penyakit dan dapat hidup pada lokasi-lokasi yang jauh seperti misalnya sumsum tulang untuk periode yang lama, kadangkala lebih dari 10 tahun. Jumlah sel-sel tumor yang bersirkulasi dan sel-sel DTC yang terdeteksi adalah bervariasi tinggi, berrentang dari sejumlah jarang sel pada beberapa pasien pada presentasi awalnya hingga kadangkala mencapai ribuan pada pasien-pasien dengan penyakit lanjut.
Bergantung pada tipe kanker dan metoda yang digunakan untuk deteksi, frekuensi pendeteksian sel-sel kanker dalam darah atau sumsum tulang dari pasien-pasien berdasar pada awal presentasinya adalah berrentang lebar, dari ∼20% to 80%. Kelompok-kelompok pasien dengan stadium penyakit yang lebih tinggi memiliki satu jumlah sel-sel karsinoma terdeteksi yang lebih tinggi dalam sumsum tulang mereka dibandingkan dengan mereka yang dengan stadium penyakit yang lebih rendah. Pada kanker mamma, deteksi imunositokimia DTC pada sumsum tulang pasien-pasien dengan kanker mamma primer adalah dikaitkan dengan satu peningkatan risiko keberulangan penyakit (reccurence) sebagaimana halnya kematian terkait kanker. Pada kanker prostat, keterkaitan di antara deteksi DTC dan kelanjutan timbulnya keberulangan gambaran biokimia, metastase ke tulang, dan keseluruhan survival-nya adalah bercampur satu sama lainnya. Deteksi DTC Pada setingan prostatektomi preradikal nampaknya menjadi kurang prediktif dibandingkan pada pasien-pasien yang diikuti setelah prostatektomi radikal dalam hal remisi biokimianya (prostate-specific antigen).
Berbagai efek pengobatan pada DTC jumlah studinya lebih sedikit. Pada karsinoma mamma, kemoterapi telah menunjukkan menurunkan jumlah DTC sumsum tulang terdeteksi. Pada kanker metastatik mamma, satu penurunan dalam jumlah sel-sel tumor bersirkulasi sebagai respon terhadap pengobatan adalah dikaitkan dengan satu perbaikan hasil luaran.
Berbagai kesenjangan pengetahuan yang penting dalam lingkup penyelidikan ini adalah termasuk yang berikut: memahami sifat genetik dari DTC dan bagaimana mereka berbeda dari sel-sel tumor mamma primernya; menentukan apakah DTC bersiklus ataukah dormant; menentukan apakah keberadaan DTC dapat dipercaya mampu memprediksi siapa yang akan berkembang menjadi metastase tulang; menentukan apakah DTC dalam sumsum tulang merupakan satu tempat penyimpanan sel-sel kanker yang sesekali waktu bermetastasis kemana-mana; dan menentukan apakah perubahan-perubahan dalam lingkungan mikro tulang akan mengubah pertumbuhan dan diseminasi DTC. Untuk membuat kemajuan dalam pemahaman relevansi klinis dari sel-sel tumor yang bersirkulasi dan sel-sel DTC, kita perlu menggali berbagai teknologi untuk secara akurat mempelajari dan mengkarakterisasikan sel-sel tunggal dan sejumlah kecil sel-sel dan mengembangkan berbagai sistim model yang merefleksikan fase-fase klinis diseminasi sebagaimana juga halnya tumor cell dormancy. Tentu saja, satu dari banyak pertanyaan kritis adalah, apakah yang memicu sel-sel tumor dormant untuk menjadi aktif? Tambahannya, dalam kedua setingan yaitu pada kanker mammae dan prostat, berbagai metodologi pendeteksian sel berganda telah digunakan dan terdapat satu keinginan yang mendesak bagi pembuatan satu metodologi baku dan reproducible guna mencanggihkan teknologinya.
Peranan Terapi ajuvan yang menarget tulang dalam Mencegah Metastase dan Kehilangan Tulang
Terdapat sejumlah copious data untuk menunjukkan bahwa peningkatan resorpsi tulang osteoklastik adalah dikaitkan dengan progresi penyakit tulang pada pasien-pasien dengan metastase kerangka. Sinergi di antara meningkatnya resorpsi tulang dan perkembangan tumor adalah selanjutnya diperjelas oleh kemampuan berbagai inhibitor resorpsi tulang untuk mengurangi insiden komplikasi-komplikasi skeletal pada penyakit-penyakit lanjut. Model-model binatang juga menyediakan data konsisten yang mendukung satu hubungan langsung di antara meningkatnya turnover tulang dan perkembangan awal metastase tulang. Dalam model-model demikian, terapi bifosfonat adalah biasanya dikaitkan dengan menurunnya osteolisis dan berbagai persoalan sumsum tulang yang diakibatkan oleh tumor. Berbagai observasi ini telah dibuktikan juga oleh banyak studi pada kanker mama stadium awal yang pada awalnya diberikan klodronat oral setiap harinya, namun saat ini diganti dengan asam zoledronat. Konfirmasi dari penggunaan bifosfonat dalam setingan ini menunggu hasil-hasil dari dua buah studi yang sedang berjalan.
Kecenderungan bahwa satu atau lebih studi-studi ini adalah nampaknya menjadi positif, banyak isu-isu penting tetap diperhatikan dan harus menjadi fokus pengembangan di kemudian hari. Hal-hal ini termasuk kebutuhan bagi perlindungan tulang dari aromatase-induced bone loss (AIBL), secara spesifik menekankan apakah tujuan pengobatan adalah untuk mencegah kehilangan tulang (risiko metastatik rendah), metastase (risiko metastatik tinggi), ataukah keduanya dalam pasien secara individu. Sebagai tambahannya, penentuan dosis dan lama terapi yang tepat, dan penentuan apakah keuntungan lanjutan adalah diuntungkan melalui penggunaan penghambatan aktifitas osteoklastik yang bahkan lebih poten dengan, sebagai contoh, berbagai antibodi terhadap RANKL, misalnya Denosumab, akan menjadi penting. Adalah juga menjadi penting untuk menentukan apakah berbagai efek adalah organ specific ataukah disease specific; dengan kata lain, akankah berbagai efek yang sama terlihat hanya pada kanker mamma, atau pada prostat dan kanker lainnya dengan satu kecenderungan akan metastase ke tulang?
Berbagai efek dari terapi yang menarget tulang pada metastase viseral adalah juga menjadi perhatian. Banyak studi menyarankan bahwa penyakit ekstraskeletal adalah cukup dipengaruhi oleh terapi-terapi ini. Jadi, adalah penting untuk menentukan apakah hal ini merupakan efek langsung ataukah dimediasi oleh menurunnya pertumbuhan tumor dalam tulang (reduksi dalam metastase sekunder) dan/atau disrupsi migrasi sel-sel yang berasal sumsum tulang ke niche premetastatik. Tambahannya, adalah penting untuk menentukan apakah berbagai perubahan dalam kebiasaan metastatik adalah disebabkan oleh perangsangan pembentukan tulang atau barangkali, secara lebih spesifik, penghilangan penghambat pembentukan tulang.
Sejalan dengan berbagai pertanyaan mekanistik, pertanyaan-pertanyaan klinis tetap berpegang ke pada menargetkan dan memonitor terapi-terapi tulang dalam setingan pencegahan metastasis. Bila pengobatan-pengobatan adalah aman dan murah, yang mana sepertinya tidaklah mungkin dalam waktu dekat ini, apakah mereka dapat dijalankan kepada semuanya? Sebaliknya, bila pengobatan-pengobatan adalah hanya menguntungkan kepada beberapa pasien, dapatkah kita berlanjut ke pada prediktor-prediktor metastase skelet di atas staging klinis yang saat ini sedang digunakan, melalui evaluasi lebih lanjut tumor primer, mendeteksinya, dan mengkarakterisasi DTC dan/atau mengukur penanda-penanda yang berasal tulang?
Pengelolaan Kehilangan Tulang akibat Terinduksi Pengobatan
Banyak studi belakangan ini mengindikasi bahwa wanita-wanita dengan kanker mama berada pada risiko meningkat untuk fraktur dibandingkan dengan pembandingnya dengan usia yang sama. Acuan terkini American Society of Clinical Oncology pada isu-isu kesehatan tulang pada wanita-wanita dengan kanker mama merekomendasikan bahwa wanita dengan osteoporosis (skor T, <-2.5) menerima terapi bifosfonat untuk meningkatkan densitas mineral tulangnya (BMD) dan menurunkan risiko fraktur, dan wanita-wanita osteopenik (skor T, -1 s/d 12.5) menerima terapi secara individual. Oleh karena majoritas fraktur-fraktur terjadi pada wanita-wanita osteopenik, ambang ini nampaknya tidak adekuat untuk menghindarkan fraktur pada pasien-pasien dengan kanker mama, khususnya mereka yang menerima terapi penghambat aromatase. Pengukuran BMD haruslah bukan merupakan kriteria satu-satunya untuk menentukan risiko fraktur, dan sehingga, terdapat satu kebutuhan untuk mengidentifikasi prediktor-prediktor yang relevan secara klinis untuk fraktur yang dapat digunakan untuk menentukan keseluruhan risiko fraktur, sebagaimana yang ada untuk memrediksi fraktur pada wanita-wanita pascamenopause, dan untuk menyediakan tuntunan praktis dalam mencegah dan mengobati hilangnya tulang pada wanita-wanita dengan kanker mama awal. Sejumlah algoritma kini telah diformulasikan dan terdapat keinginan untuk membuat kegunaan klinisnya menjadi sahih.
Akhir-akhir ini, satu tuntunan spesifik untuk pencegahan dan pengobatan AIBL diajukan oleh satu kelompok ahli internasional. Pendekatan berdasar fakta ini di jalankan secara bersama-sama dengan tuntunan-tuntunan American Society of Clinical Oncology dan termasuk BMD sebagaimana juga halnya faktor-faktor risiko relevan untuk fraktur, yang mana tak bergantung BMD, yang secara substansiil menyumbang pada risiko fraktur. Tambahannya, rekomendasi pencegahan dan pengobatan yang spesifik AIBL dimasukkan berdasarkan pada studi-studi terpublikasi.
WHO akhir-akhir ini mengembangkan satu penentuan risiko fraktur yang baru, yang disebut FRAX, untuk mengidentifikasi individu-individu yang berada pada risiko tinggi untuk timbulnya fraktur osteoporotik. Alat bantu baru ini menggunakan faktor-faktor risiko klinis dengan BMD leher femur atau indeks masa tubuh (bila BMD tidak tersedia) untuk menentukan probabilitas 10-tahunan pasien untuk fraktur panggul dan probabilitas 10-tahunan untuk fraktur osteoporotik major (vertebra, lengan bawah, panggul, dan bahu klinis). Bagaimanapun, hal ini tidak berkait ke kehilangan tulang terinduksi kanker atau AIBL dan tidak mengidentifikasi level dari risiko fraktur pada mana pengobatan harus dimulaikan. FRAX akhir-akhir ini sedang diusahakan untuk disahihkan melalui tambahan data-data dasar kohort longitudinal dan telah tersedia secara online bagi para klinisi pada website FRAX.
Percobaan klinis teracakkan mengindikasikan bahwa berbagai bifosfonat dapat mencegah kehilangan tulang yang terinduksi pengobatan baik pada pasien-pasien kanker mama maupun prostat dengan terapi endokrin. Kebanyakan data menunjukkannya melalui penggunaan asam zoledronat 4 mg setiap 6 bulan, namun masih diperlukan konfirmasi apakah penggunaan agen dan jadual pengobatan ini merupakan cara yang optimum.
Mempertahankan Kesehatan Tulang: Prioritas Penelitian
Didasarkan atas tinjauan kemajuan terkini dan penentuan di manakah satu fokus sumber-sumber akan diperkirakan menyumbang terbanyak ke wilayah penelitian ini dalam 5 tahun ke depan, beberapa prioritas dapat diidentifikasikan. Hal ini termasuk: (a) menentukan hasil-hasil luaran dari percobaan-percoban pencegahan major yang sekarang ini dalam perkembangan untuk menetapkan pemakaian bifosfonat yang tepat (apakah saat ini kita sedang melakukan overtreating?), dan durasi terapi yang optimum; (b) mengembangkan metodologi yang secara klinis menentukan risiko dan keuntungan pengobatan; (c) mengembangkan teknik-teknik pendekatan untuk menentukan risiko kehilangan tulang dan fraktur, kapan untuk melakukan intervensi, dosis optimum, dan jadual pengobatan; dan (d) memvalidasi tuntunan AIBL yang diperkenalkan akhir-akhir ini.
USAHA OPTIMALISASI TERAPI YANG MENARGET TULANG
Penentuan Risiko dan Respon pada Pasien-pasien dengan Penyakit Tulang Maligna
Sedikitnya setengah dari seluruh pasien dengan metastase tulang berkembang menjadi SREs. Perkembangan menjadi SREs, demikian juga halnya dalam jumlah dan ukuran, telah menunjukkan keterkaitannya dengan satu penurunan bermakna dalam keseluruhan survival. Penggunaan bifosfonat merupakan satu cara efektif untuk mengurangi insiden dan memperlambat onset SREs. Pada pasien-pasien dengan tumor-tumor solid, faktor-faktor berganda seperti adanya satu SRE sebelumnya, keberadaan lebih dari tiga lesi-lesi tulang, nyeri tulang, dan adanya peningkatan level-level penanda resorpsi tulang semuanya merupakan faktor-faktor risiko untuk SREs. Adanya peningkatan level penanda tulang meski dengan pemberian terapi bifosfonat adalah juga dikaitkan dengan risiko tinggi bagi hasil-hasil luaran klinis buruk termasuk kematian. Berbagai observasi ini menyarankan adanya berbagai kesempatan untuk mengidentifikasi pasien-pasien yang memerlukan terapi lebih intensif juga bagian kelompok (subsets) pasien yang mungkin dikelola dengan dosis rendah dan/atau dengan jadual yang kurang frequent dengan pengobatan yang menarget tulang. Berbagai percobaan yang sedang berlangsung seperti misalnya percobaan BISMARK sedang membandingkan pemakaian satu penanda tulang, N-telopeptide dari kolagen tipe I, menjalankan jadual pengobatan dengan bakuan 3 hingga 4 minggu pemberian asam zoledronat. Kita harus melepaskan diri dari paradigma pengobatan ”satu yang cocok untuk semua/one size fit all”, dan hasil-hasil dari percobaan ini dapat menghantarkan kita pada era terapi secara individual yang bersifar ”pribadi (personalized)”.
Pengobatan Kanker yang Bersifat Personal
Dalam tahun-tahun terakhir, telah menjadi jelas bahwa kanker mama bukan merupakan dari satu jenis penyakit, melainkan merupakan satu kumpulan dari entitas-entitas distinct yang bersifat heterogenus yang secara molekuler adalah sangat berbeda. Sebagai hasilnya, berbagai macam pengobatan sekarang ini adalah semakin terseleksi berdasarkan basis biologis dari pada berbasis karakteristik-karakteristik morfometrik atau klinik. Dalam konteks penyakit tulang metastatik, prinsipnya adalah sama, yaitu dengan semakin meningkatnya targeted approach to therapy dan individualization of therapy. Meningkatnya berbagai penanda lini pertama untuk resorpsi tulang dan pembentukan tulang adalah dikaitkan dengan satu risiko yang lebih besar bagi berbagai komplikasi dan kematian, hal ini menyarankan bahwa stratifikasi risiko mungkin menjadi satu strategi efektif untuk mengidentifikasi pasien-pasien yang kelihatannya paling memerlukan terapi yang menarget tulang. Studi-studi terkini telah menentukan satu populasi pasien-pasien dengan percepatan resorpsi tulang pada mana melalui pemakaian asam zoledronat nampaknya secara bermakna memperbaiki keseluruhan survival.
Pendekatan Baru dalam Mengobati Tumor Solid Metastatik
Campuran-campuran obat baru yang secara potensiil berguna bagi pengelolaan osteolisis terinduksi tumor dapat diklasifikasikan sebagai penghambat resorpsi tulang ataupun perangsang pembentukan tulang.
Menghambat Resorpsi Tulang
Kemotherapi dan Bifosfonat
Meskipun berbagai efek anti tumor bifosfonat adalah secara umumnya dipercaya sekunder dari penghambatan kuatnya terhadap resorpsi tulang, pemberian berurutan obat-obat khemoterapi, seperti doxorubicin, yang diikuti oleh bifosfonat, seperti misalnya asam zoledronat, telah menunjukkan peningkatan apoptosis sel tumor secara in vitro. Data yang dilaporkan akhir-akhir ini pada satu model binatang dengan osteolisis yang terinduksi tumor mengindikasikan bahwa pengobatan berurutan yang sama mengurangi pertumbuhan tumor intraosseous ke satu tingkatan yang lebih besar dibandingkan dengan yang menggunakan obat saja ataupun dengan pengobatan bersama-sama. Di lain pihak, terapi harian atau mingguan dengan dosis asam zoledronat yang secara klinis relevan telah menunjukkan menghambat pertumbuhan tumor skelet pada satu model tikus secara lebih efisien dibandingkan dengan satu dosis besar tunggal. Dosis kumulatif total asam zoledronat yang sama diberikan ke masing-masing tikus dengan tidak memerhatikan rejimen pendosisan. Relevansi klinis dari observasi-observasi pada binatang ini sepantasnnya untuk diselidiki.
Denosumab
Satu produksi berlebih RANKL oleh osteoblas memainkan satu peran kunci dalam pathogenesis osteolisis akibat terinduksi tumor. Denosumab, satu antibodi monoclonal manusia sepenuhnya yang masih dalam penelitian, telah menunjukkan ikatannya yang secara spesifik ke RANKL, dengan demikian menghambat destruksi tulang bermediasikan osteoklas dan mengeblok vicious cycle yang tipikal untuk penyakit tulang yang bermediasikan kanker. Dalam satu phase 2 study dari pasien-pasien kanker mama yang biphosphonate-naïve dengan metastase tulang, denosumab menekan level-level berbagai marker bone turnover ke satu besaran yang sama dengan yang nampak dengan bifosfonat i.v. Pemakaian Denosumab ditoleransi dengan baik dan dikaitkan dengan satu rate of SREs yang rendah, meskipun kecenderungan ini masih membutuhkan konfirmasi lagi. Studi-studi phase 3 head-to-head sedang dijalankan untuk membandingkan Denosumab dengan asam zoledronat dalam rentangan dari tumor-tumor solid hingga multiple myeloma. Hasil-hasil dari percobaan-percobaan phase 3 ini, sedikitnya pada kanker mama, akan tersedia dalam waktu dekat ini. Berbagai studi ini harus menjawab pertanyaan kunci tentang apakah denosumab memiliki efikasi yang lebih besar dibandingkan bifosfonat dalam menurunkan insiden SREs.
Di dalam studi phase 2 yang memasukkan pasien-pasien yang “resisten secara biokimia” penerima pengobatan dengan bifosfonat, satu analisis sementara mengindikasikan bahwa denosumab dapat menormalkan resorpsi tulang secara efektif lebih banyak dibandingkan dengan perlanjutan pemberian bifosfonat pada pasien-pasien ini. Dari percobaan-percobaan phase 2, adalah juga nampaknya bahwa berbagai efek pengobatan denosumab adalah tidak dipengaruhi oleh paparan bifosfonat sebelumnya. Hal ini merupakan satu poin penting yang perlu dikonfirmasikan. Meskipun tidak tersedia data klinis tentang efek-efek terapi kombinasi dengan denosumab dan bifosfonat, efek-efek denosumab pada resorpsi tulang akan mendebat untuk melawan percobaan seperti itu. Akhirnya, studi-studi adalah juga direncanakan, atau sedang berlangsung, guna mengevaluasi penggunaan denosumab untuk pencegahan metastase tulang. Tingkat keamanan dari bahan-bahan obat yang diteliti adalah secara khusus penting dalam setingan adjuvan. Bagaimanapun, tingkat keamanan jangka lama denosumab adalah tidak diketahui dan hal ini kemungkinan merupakan kesenjangan yang paling penting mengingat ia merupakan inhibitor resorpsi tulang yang sangat poten dan menyamankan.
Berbagai Penghambat Resorpsi Tulang dalam Perkembangan Klinis Awal Penyakit
Berbagai penghambat resorpsi tulang lainnya yang secara potensiil berguna adalah termasuk inhibitor-inhibitor cathepsin K, inhibitor-inhibitor src, inhibitor-inhibitor integrin, chloride channel inhibitors, dan PTHrP antibodies. Cathepsin K merupakan satu protease lisosomal yang terekspresikan tinggi dalam sel-sel osteoklas dan memainkan satu peran penting dalam degradasi kolagen tulang. Berbagai penghambat cathepsin K telah menunjukkan dalam berbagai studi preklinik dapat mengembalikan kehilangan tulang dan kekuatan tulang yang terinduksi ovariektomi. Odanacatib adalah satu penghambat cathepsin K yang sangat selektif yang telah teruji pada wanita-wanita pascamenopause yang dengan BMD rendah. Melalui pengobatan selama 18 bulanan menghasilkan peningkatan dalam BMD yang terkait dosis dibandingkan dengan keadaan awal pada lokasi-lokasi tulang trabekuler dan kortikal. Profil keamanan dengan dosis 50 mg diberikan setiap minggu nampaknya memberikan hasil yang sangat memuaskan dan efikasi antifraktur dari odanacatib saat-saat ini sedang diujikan dalam satu percobaan phase 3. Penghambat cathepsin K yang lainnya, balicatib, telah menunjukkan penurunan osteolisis yang terinduksi kanker mama dan permasalahan yang ditimbulkan oleh kanker dalam satu model binatang. Efikasi dari penghambat-penghambat cathepsin K ini haruslah diujikan pada pasien-pasien kanker, diawali pada pasien-pasien dengan penyakit tumor tulang. Penghambat-penghambat cathepsin K tidaklah mengawali terjadinya apoptosis osteoklas. Jadi, sel-sel osteoklas yang bertahan hidup pada pasien-pasien yang diobati dengan penghambat cathepsin K dapat memiliki berbagai efek menguntungkan atau efek-efek merusak bagi sel-sel osteoblastik dan sel-sel tumor sekitar mereka dalam metastase tulang. Pengobatan kombinasi dengan penghambat cathepsin K dan bifosfonat seharusnya mungkin dievaluasi.
Merangsang Pembentukan Tulang
Pembentukan tulang secara tipikal adalah tertekan pada pasien-pasien dengan metastase tulang litik dan kemajuan pengobatan yang jelas kemungkinannya akan dicapai hanya jika ketika stimulator-stimulator diferensiasi osteoblas dan/atau aktifitasnya telah tersedia di samping penghambat-penghambat osteoklas.
Sklerostin
Sklerostin secara sesifik terekspresikan oleh sel-sel osteosit dan menghambat diferensiasi dan mineralisasi sel-sel serupa osteoblas secara in vitro. Tikus-tikus yang dengan sklerotinnya telah dihilangkan memiliki satu peningkatan dalam pola lameler dari tulang trabekuler dan kortikal juga satu peningkatan dalam kekuatan tulang. Pada tikus-tikus besar tua yang telah diovariektomi, pemberian dari satu antibodi antisklerostin mengawali ke satu peningkatan dalam massa tulang dan pembentukan tulang yang bergantung dosis tanpa satu peningkatan dalam jumlah osteoklas. Peningkatan dalam pembentukan tulang nampaknya secara esensiil datang dari quiescent bone (permukaan-permukaan modeling) dan bukan dari bagian-bagian yang remodeling.
Berbagai Penghambat TGF-βR1 kinase
Pengeblokan terhadap aksi TGF-B oleh penghambat TGF-B R1 kinase telah menunjukkan akan meningkatnya jumlah osteoblas dan menurunnya jumlah osteoklas dan mengawali ke satu peningkatan dalam massa tulang pada model-model binatang dengan osteolisis terinduksi tumor. Bahan-bahan ini dapat membalikkan blokade TGF-B
Blokade aksi TGF-B oleh satu penghambat TGF-BR1 kinase telah menunjukkan meningkatkan jumlah osteoblas dan menurunkan jumlah osteoklas dan mengawali satu peningkatan dalam massa tulang pada model binatang dengan osteolisis terinduksi tumor. Bahan-bahan obat ini dapat membalikkan blokade TGF-B dari diferensiasi osteoblas pada osteolisis terinduksi tumor. Sejalan dengan jalur yang sama, blokade activin, yang merupakan anggota dari superfamili TGF-B, dapat merupakan obat lainnya untuk anabolisme tulang. Satu reseptor activin tipe IIA yang dapat larut telah menunjukkan meningkatkan massa dan kekuatan tulang baik pada tikus-tikus normal maupun yang diovariektomi, dan pemberian terapi bifosfonat sebelumnya nampaknya tidak mengubah respon skelet anabolik terhadap bahan obat ini. Usaha yang lebih banyak masih tetap perlu dilakukan dengan bermacam-macam agen ini, namun penggunaan stimulator diferensiasi osteoblas yang poten dapat menjadi berguna dalam pengobatan osteolisis terinduksi tumor oleh karena penghambatan diferensiasi osteoblas adalah jamak pada lokasi osteolisis.
Pendekatan Baru Mengobati Penyakit Tulang Myeloma
Studi-studi terkini telah dapat mengidentifikasikan banyak target-target potensiil baru untuk mengobati penyakit tulang multiple myeloma. Target-target itu termasuk TNF receptor-associated factor 6, yang merupakan faktor penting dalam perkembangan sel-sel osteoklas. Dan kombinasi dari radiofarmasi yang mencari tulang (bone-seeking radiopharmaceutical) 153samatorium (Sm)-lexidronam dengan inhibitor proteasome: bortezomib. (Sm)-lexidronam telah menunjukkan menurunkan nyeri tulang bagi pasien-pasien dengan penyakit tulang metastatik, meski itu belum mendapat persetujuan sebagai satu modalitas teraputik untuk pengobatan suatu kanker. Satu percobaan klinik phase I mengevaluasi kombinasi ini pada pasien-pasien multiple myeloma dengan penyakit progresif menunjukkan bahwa ia ditoleransi dengan baik dan memiliki aktifitas klinik bagi pasien-pasien dengan penyakit kambuhan atau refrakter.
Gammopathy monoklonal yang kebermaknaannya taktertentukan (monoclonal gammopathy of undetermined significance) adalah merupakan diskrasia sel plasma yang paling sering yang menyangkut >5% individu-individu usia di atas 70 tahun. Pasien-pasien ini memiliki satu prevalensi tinggi osteoporosis dan fraktur. Pemberian asam zoledronat 4mg setiap 6 bulan menunjukkan meningkatkan BMD di antara pasien-pasien tersebut yang dengan osteopenia atau osteoporosis sebagaimana yang ditentukan dengan menggunakan BMD.
Penghambat kehilangan tulang lainnya pada keadaan perkembangan klinis awal kehilangan tulang multiple myeloma adalah termasuk antibodies to dickkopf (DKK)-1m dan penghambat-penghambat macrophage inflammatory protein 1, yang mana telah menunjukkan pentingnya inhibitor-inhibitor ini dalam situasi penginduksian aktifitas osteoklastik pada pasien-pasien ini.
Optimalisasi Berbagai Terapi yang Menarget Tulang: Prioritas Penelitian
Berdasar atas tinjauan kemajuan terkini dan penentuan di manakah satu pusat sumber-sumber dapat diperkirakan bagi penyumbangan terbanyak ke wilayah penelitian ini dalam lima tahun yang akan datang, beberapa prioritas diidentifikasi untuk penelitian di masa depan guna pengembangan pengobatan metastase tulang. Hal tersebut adalah: (a) Pengembangan metode-metode untuk mengukur dan mengkarakterisasi DTCs, termasuk memahami dormancy dan mengembangkan metode-metode untuk mengukur sel-sel tunggal (sejumlah kecil sel-sel) dan perubahan-perubahan DTC dalam responnya terhadap terapi; (b) mengembangkan studi-studi serum proteomik dan genomik agar secara reliable mengidentifikasi pasien-pasien yang mana yang akan berkembang menuju metastase tulang; (c) menguatkan teknik imejing bagi pendeteksian awal metastase tulang dan evaluasi respon awal; (d) mengembangkan uji-uji baru guna menvaluasi respon terhadap berbagai macam pengobatan bertujukan tulang (bone-directed treatments); (e) Mencari penjadualan (the sequence) pemberian khemoterapi dan asam zoledronat yang berkenaan dengan respon antitumor; (f) Mempelajari berbagai terapi bertujukan tulang seperti misalnya Denosumab; (g) memperdalam studi-studi klinis mengenai inhibitor-inhibitor cathepsin-K dan inhibitor-inhibitor src; (h) mempelajari kombinasi-kombinasi terapi-terapi bertujukan tulang seperti misalkan inhibitor osteoklas + osteoblas untuk penyakit osteolitik; (i) mencari penggunaan agen-agen untuk mencegah metastase tulang dalam percobaan-percobaan teracakkan prospektif besar; dan (j) mengembangkan alternatif-alternatif ke arah disain-disain percobaan yang didasarkan atas hanya pada risiko untuk SREs untuk memendekkan waktu dari studi-studi ini dan mengurangi jumlah pasien-pasien yang dibutuhkan guna menyempurnakan percobaan-percobaan dimaksud.
Tidak ada komentar:
Posting Komentar