Respon Biologis terhadap Implan Orthopedi

Arthroplasti sendi total bagi stadium akhir penyakit sendi degeneratif merupakan intervensi bedah yang sangat efektif. Sayangnya, wear debris, utamanya yang terbangkitkan dari permukaan artikuler sendi prostetik, merupakan faktor mayor yang membatasi keberlangsungan-fungsi (survivorship) dari implan-implan sendi. Wear debris menghasilkan subtle progression dari destruksi tulang sekitar implan yang secara tipikalnya tanpa menunjukkan gejala-gejala dan tanda-tanda klinis hingga stadium akhir kegagalannya. Meskipun dasar dari destruksi jaringan adalah diterima sebagai hasil dari respon biologis terhadap debris implan, namun respon ini sendiri merupakan hasil dari banyak faktor, termasuk berbagai komponen fisik dan biologis. Tulisan ini memusatkan perhatian pada pembentukan respon biologis. Biologi akut dan kronik dari fiksasi implan dan berbagai efek dari debris implan baik secara lokal maupun sistemik di-review. Penekanan diberikan pada respon inang, berbagai proses inflamasi, dan berbagai mediator dari respon. Berbagai pendekatan teraputik yang mengarah pada aspek-aspek tertentu dari berbagai respon biologis dan inflamasi yang menyertai bedah rekonstruktif adalah juga disimpulkan.

FIKSASI IMPLAN DAN OSTEOINTEGRASI

Berbagai aspek inisial atau awal dari fikasi implan adalah penting dalam rangka mewujudkan satu interface dengan tulang inang yang tahan lama yang nantinya akan bertahan terhadap berbagai keperluan fisik dan biologis selama periode waktu yang panjang. Sejak bedah arthoplasti sendi digunakan untuk penanganan bagi pasien usia muda, di mana aktifitas adalah tinggi, berbagai keperluan di atas menuntut bagi peningkatan untuk pengembangan fiksasi implan dan lama-daya-guna (longevity)-nya. Jelasnya, biologi lokal pada interface implan-tulang adalah sangat penting dalam mengoptimalkan stabilitas implan dan durabilitas fiksasi. Dua moda mayor dari fiksasi implan dalam bedah arthroplasti adalah termasuk fiksasi semen, pada mana polimetilmetakrilat (PMMA) bekerja sebagai satu adesif antara prostesis dan tulang, dan fiksasi tanpa semen, pada mana bony ingrowth dan/atau ongrowth menyediakan perlekatan biologis ke tulang skelet. Terdapat banyak faktor tersangkut di dalam hal integritas dan lama-daya-guna dari fiksasi dengan semen dan tanpa semen, termasuk kualitas tulang inang, teknik bedah, alignment implan, karakteristik implan, isu-isu sekitar wear implan, remodeling adaptif sekitar prostesis, dan biologi lokal dikaitkan dengan interface implan-tulang. Fiksasi implan primer dicapai pada saat implan diinsersikan, dan fiksasi sekunder adalah sebagai hasil dari repair dan remodeling tulang sama seperti pada penyembuhan fraktur. Menyangkut fiksasi implan, terdapat tiga fase penyembuhan yang telah diketahui, termasuk di sini adalah: satu fase inisial dari injuri atau destruksi, satu fase repair yang ditandai oleh osteointegrasi, dan satu fase stabilisasi pada interface implan-tulang. Fase final dari stabilisasi adalah dinamik dalam hal bahwa interface ini sebagai subjek terhadap berbagai perubahan dari transfer beban dan berbagai konsekuensi biologis lokal dari debris partikel implan dalam jangka periode waktu yang panjang.

Pada level lokal, persiapan tulang bagi implantasi prostetik dan aplikasi semen menghasilkan satu seri kejadian-kejadian biologis yang menandakan adanya fase akut atau injuri pada interface tulang-semen. Sebagai tambahan kepada injuri mekanik dan vaskuler awal (inisial) dari implantasi prostetik dan sementasi, insult termal dan kimia dari polimerisasi PMMA dapat juga menyumbang bagi nekrosis jaringan inisial. Jadi, biologi dari fiksasi implan dengan semen saat awal adalah ditandai oleh satu fase injuri sebagai hasil dari persiapan tempat kedudukan (bed) implan dan aplikasi dari semen. Berbagai aspek mekanik, vaskuler, termal, dan kimia dari fase injuri ini mengawali terjadinya nekrosis jaringan lokal pada interface semen-tulang. Pada fase repair, satu membran fibrus terbentuk pada interface, vaskularisasi kembali muncul, dan regenerasi jaringan, termasuk osteointegrasi, berjalan. Setelah pematangan dari osteointegrasi inisial pada interface semen-tulang, kualitas dan integritas dari iterface ini dimodulasi oleh berbagai faktor, trmasuk karateristik pasien dan tulang inang, disain komponen, teknik semen, dan debris wear implan.

Pada fiksasi jangka lama, lingkungan mekanik dari tulang periprostetik setelah implantasi komponen akan berubah dan dapat menghasilkan adaptasi tulang sekunder. Respon biologis tulang sekitar terhadap prostesis ini disebut remodeling adaptif. Remodeling tulang sekitar implan-implan bersemen yang terfiksasi baik telah dijelaskan melalui studi pengambilan implan kembali lewat otopsi. Berbagai temuan tersebut ditandai oleh aposisi langsung tulang inang ke semen dan jarang terjadi penyelaan jaringan fibrus. Selapis tulang tebal atau korteks baru terbentuk sekitar selubung semen dan melekat ke tulang kortikal sekitar melalui struts trabekuler. Terdapat bukti tambahan adanya osteoporis dan penipisan korteks femur di sekitarnya. Kecuali osteointegrasi dari selubung semen, proses debonding stem femur dan fraktur selubung semen juga terbukti. Berbagai temuan ini menyarankan bahwa kegagalan mekanik pada interface semen-implan merupakan satu faktor penting pada proses-proses aseptic loosening lanjut dari implan-implan femoral. Remodeling tulang periprostetik mayor ini berkombinasi dengan kegagalan mekanik pada interface implan-semen adalah secara klinis relevan dan membuat tulang periprostetik lebih rentan terhadap kegagalan mekanik lanjut dan osteolisis yang terpicu debris implan.

Sebagai tambahan terhadap remodeling tulang adaptif di sekitar protesis bersemen, timbulnya implan wear dan debris partikel mengasumsikan satu peran mayor dalam patofisiologi aseptic loosening. Hal ini telah dibuktikan dalam beberapa studi dengan komponen-komponen asetabuler bersemen yang menunjukkan dengan jelas aseptic loosening lanjut sebagai satu resorpsi tulang tiga-dimensi yang progresif pada interface semen-tulang. Resorpsi tulang progresif ini dikaitkan dengan debris partikel dan satu respon inflamasi makrofag yang menghasilkan resorpsi tulang tersebut. Resorpsi ini dapat mengganggu stabilitas mekanik implan. Jadi, fiksasi jangka-lama implan-implan bersemen dapat terganggu oleh satu kombinasi dari berbagai mekanisme, termasuk remodeling tulang adaptif, kegagalan mekanik interface implan-semen, dan resorpsi tulang progresif yang terinduksi debris implan pada interface semen-tulang.

Meskipun fiksasi implan bersemen tetap merupakan satu pilihan yang sangat efektif untuk penggantian sendi panggul dan lutut, disain bersemen tertentu telah menghasilkan satu aseptic implant loosening sepanjang waktu. Dalam tahun 1980-an, berbagai disain tanpa semen diperkenalkan dalam rangka satu usaha bagi pengembangan durabilitas (tingkat ketahanan) dan longevity (lama pakai) dari fiksasi arthroplasti sendi total. Implan-implan tanpa semen didisain untuk mencapai fiksasi melalui osseous ingrowth dan/atau ongrowth ke dalam prostesis. Secara teoritis, tipe dari fiksasi biologis yang ini haruslah melebihi apa yang telah dicapaikan oleh implan-implan bersemen melalui penunjukkan akan satu interface yang hidup, fungsional antara implan dan tulang. Kualitas dari fiksasi biologis dengan satu implan tak bersemen adalah bergantung dari berbagai faktor termasuk teknik bedah, disain implan, stabilitas implan inisial, kualitas tulang, dan berbagai faktor terkait-pasien. Respon-respon biologis inisial atau awal sekitar implan adalah sangat penting dalam mewujudkan bony ingrowth dan stabilitas implan untuk fiksasi jangka lama.

Sebagaimana dengan implan-implan bersemen, fase awal dari fiksasi tak bersemen adalah ditandai oleh injuri dan repair inisial. Setelah injuri inisial, interface implan-tulang akan mengalami pembentukan tulang intramembran dan di bawah kondisi-kondisi yang menguntungkan akan menghasilkan osteointegrasi dari implan. Komposisi material implan, ukuran lobang-lobang permukaan ingrowth (atau karakteristik permukaan), stabilitas implan inisial, dan aposisi tulang semuanya adalah merupakan faktor penting dalam mengoptimalisasi osteointegrasi, Sebagai tambahannya, usaha-usaha yang lebih terkini telah memusatkan pada penguatan fiksasi tak bersemen dengan aplikasi menggunakan faktor-faktor bioaktif osteoinduktif, matriks-matriks inorganik osteokonduktif, dan penggunaan biomaterial.

Berbagai permukaan ingrowth dan material telah digunakan bagi fiksasi tak bersemen. Implan-i titanium mplan yang paling sering digunakan termasuk kobalt-khromium dan sintered beads titanium, fiber metal titanium, plasma spray titanium dan diffusion-bonded titanium. Secara umum, berbagai permukaan implan ini telah menyediakan osseous ingrowth atau ongrowth dan dapat menyediakan fiksasi biologis dan fungsi klinis yang baik pada follow-up berjangka menengah hingga panjang.

FAKTOR-FAKTOR PENGUAT OSTEOINTEGRASI IMPLAN

Ukuran lobang pada permukaan tulang ingrowth merupakan satu faktor penting dalam mengoptimalisasi potensial (kemampuan) osteointegrasi dari satu implan. Berbagai studi menunjukkan bahwa satu ukuran lobang sebesar 100 – 500 um akan menghasilkan bony ingrowth yang konsisten dan satu peningkatan kekuatan fiksasi secara relatif cepat. Permukaan bony ingrowth berlobang kecil tdak memungkinkan bagi kalsifikasi jaringan yang uniform, sedangkan yang berlobang besar menghasilkan area-area satu membran fibrous persisten yang lebih banyak. Gerakan mikro berlebih pada interface implan-tulang berdampak negatif pada osteointegrasi. Literatur menyarankan bahwa gerakan mikro sebesar 150um atau lebih sepertinya akan menghasilkan satu pertumbuhan jaringan fibrous dengan fiksasi biologis suboptimal.

Aposisi implan ke tulang inang merupakan satu penentu penting dari osteointegrasi. Berbagai studi binatang yang menentukan kekuatan fiksasi dan pertumbuhan tulang menggunakan implan-implan tak-berselubung dan yang berselubung hidroksiapatit menunjukkan bahwa kekuatan perlekatan interface dan pertumbuhan tulang adalah secara positif berkaitan dengan menurunnya ukuran sela (gap) inisial (<1.0mm). Pada manusia, kapasitas biologi bagi pengisian sela dengan ingrowth mungkin tidaklah begitu besar. Dalam satu studi, pasien yang menjalani arthroplasti total sendi lutut bilateral bertahap (staged) menerima implan porous cylindrical yang dipasangkan pada lutut kontralateral pada saat pertama dilakukan penggantian. Implan yang digunakan dapat berupa kontrol titanium ataupun berselubung hidroksiapatit. Selama waktu pentahapan, penggantian kontralateral, implan kemudian diambil dan selanjutnya dianalisis pada satu rerata waktu 7 minggu. Meski berjangka pendek, Eksperimen-eksperimen ini menyarankan bahwa implan berselubung porous (porous coated) dan porous dengan selubung hidroksiapatit ditempatkan pada distal femur seringkali gagal dalam mengisi gap sebesar 50 – 500um dengan bone ingrowth. Gap-gap ini seringkali tertumbuhi dengan satu jaringan ikat fibrus. Jadi, pada manusia, pertumbuhan jaringan tulang mengisi gap lebih besar dari 50um mungkin tidak reliabel.

Kecuali pertumbuhan yang konsisten dan fungsi klinis yang baik dari komponen-komponen tanpa semen kontemporer, terdapat satu kebutuhan akan mengembangkan implan yang memiliki kemampuan osteointegrasi yang lebih cepat dan ekstensif. Jadi, biomaterial-biomaterial yang baru dan berbagai perubahan dari biomaterial-biomaterial terkini dalam hal karakteristik penguatan fiksasi implan sedang terus menerus diidentifikasi. Disain implan yang lebih baik akan menghasilkan ingrowth yag lebih cepat dan ekstensif dan harus mampu menciptakan barier yang lebih berkembang terhadap migrasi debris partikel. Hal ini akan memperlambat proses dari osteolisis partikel sekunder dan aseptic loosening.

Porous tantalum, suatu biomaterial ber-porous tinggi dengan sifat-sifat fisik, mekanik, dan pertumbuhan jaringan yang unik, adalah satu biomaterial yang relatif baru berkomposisi satu vitreous carbon skeleton berdensitas rendah dengan satu array dodekahedron berulang dari interconnected pores oleh smaller opening. Secara komersial tantalum murni adalah terdeposit pada carbon skeleton untuk menciptakan satu konstruksi metal porous. Porous tantalum merupakan 75 – 80% porous by volume, dan rata-rata porositas dua-dimensi adalah 430um. Diketahui material ini memiliki satu tekstur mikro yang adalah bersifat konduktif bagi pembentukan tulang, satu modulus elastisitas yang rendah yang konsisten dengan transfer beban ke tulang yang telah terkembangkan, dan dengan koefisien friksi yang lebih tinggi untuk memperbaiki stabilitas implan inisial. Keuntungan teoritis dari porous tantalum adalah memiliki satu interface implan-tulang yang telah berkembang yang menurunkan ruang sendi efektif, meningkatkan resistensi terhadap pertumbuhan osteolisis partikel, dan memperbaiki transfer beban ke tulang sekitar.

Implan-implan corundum-blasted merupakan kelompok lain dari komponen-komponen tanpa semen yang telah mendapatkan perthatian lebih selama sepuluh tahun terakhir. Implan-implan titanium ini memiliki satu permukaan bertekstur mikro yang diciptakan melalui peledakan dengan partikel-partikel kecil yang sama seperti korundum. Bagi implan-implan pengganti sendi panggul total, kekasaran (roughness) permukaan biasanya adalah dalam rentangan 3 – 5 um. Permukaan-permukaan titanium yang dikasarkan ini merangsang pembentukan tulang dan secara langsung mengaktifasi ekspresi osteoblas dari prostaglandin E2 (PGE2) dan transforming growth factor (TGF)-B1. Yang paling penting, permukaan titanium kasar meningkatkan difrensiasi osteoblas sebagaimana dibuktikan oleh meningkatnya produksi alkali fosfatase dan osteokalsin. Sebagai tambahan dari osteointegrasi melalui bone ongrowth langsung, implan femoral dibuat dengan satu disain double wedge taper yang memenuhi stabilitas implan inisial.

Sebagaimana halnya dengan biomaterial-biomaterial yang secara potensial memiliki berbagai keuntungan terus dikembangkan dan diteliti, berbagai permukaan bioaktif dan faktor-faktor bioaktif juga sedang dikembangkan guna memacu dan meningkatkan osteointegrasi implan-implan orthopedi. Mungkin teknik augmentasi permukaan yang paling ektensif diteliti adalah pemberian selubung hidroksiapatit dari implan. Penanganan implan dengan satu penyelubungan osteokonduktif dari hidroksiapatit telah menunjukkan efikasi pada percobaan-percobaan yang sama baiknya dengan studi-studi klinis jangka menengah. Berbagai model binatang telah menunjukkan terperbaikinya kapasitas ingrowth dari implan-implan dengan permukaan terselubung hidroksiapatit ketika dibandingkan dengan yang tanpa selubung. Secara klinis, femoral stems tak bersemen yang terselubung hidroksiapatit telah dapat menyediakan ingrowth yang konsisten dan fungsi yang baik dalam studi-studi follow-up berjangka menengah.

Sebagai tambahan terhadap perbaikan karakteristik osteokonduktif dari implan-implan, meningkatkan kapasitas pembentukan tulang dari lingkungan mikro implan-tulang merupakan strategi lainnya yang sedang dikembangkan guna memperbaiki osseointegrasi. Secara teoritis, meningkatkan jumlah sel-sel osteoprogenitor akan meningkatkan bone ingrowth pada interface ini. Dalam banyak model eksperimental, implan-implan terselubungi sel menunjukkan ingrowth yang lebih cepat dan lebih ekstensif ke dalam saluran-saluran implan ketika dibandingkan dengan implan-implan yang tak berselubung. Jadi, augmentasi seluler dari permukaan implan-implan guna meningkatkan aktifitas biologi merupakan satu bioteknologi alternatif yang masih memerlukan penyelidikan lanjutan.

Sebagaimana ketersediaan dari protein-protein rekombinan menjadi lebih mendapat tempat, faktor-faktor osteokonduktif akan digunakan untuk menguatkan osteointegrasi implan-tulang. Dalam hal ini, berbagai studi menunjukkan bahwa, TGF-B1 dan bone morphogenetic protein (BMPs) mempertunjukkan aktifitas osteoinduktif pada interface implan. Secara spesifik, human rekombinan BMP-2 telah menunjukkan kemampuan menguatkan ostrointegrasi implan-implan titanium terselubung porous ektopik pada model-model tikus dan kelinci, Jadi, fakor-faktor biologis dapat dengan sukses diaplikasikan pada permukaan implan guna menguatkan osteointegrasi dan fiksasi dalam model-model eksperimental. Aplikasi klinis dari berbagai teknologi ini sepertinya akan diselidiki sepanjang dekade berikut ini.

KEHILANGAN TULANG ADAPTIF DAN BERBAGAI TERAPI POTENSIAL

Kehilangan tulang adaptif dirujuk sebagai perubahan-perubahan dalam massa dan geometri tulang sebagai respon terhadap berbagai perubahan dalam gaya-gaya mekanik dan lingkungan. Body disuse sebagai hasil dari kehilangan tulang atau massa tulang meningkat setelah mengikuti latihan adalah salah satu contohnya.

Selama pertumbuhan dan perkembangan, skelet mengoptimalisasi arsitekturnya melalui subtle adaptaton terhadap beban-beban mekanik. Mekanisme untuk adaptasi tersebut menyangkut proses multistep dari mechanotransduction seluler termasuk mechanocoupling (merupakan konversi dari gaya-gaya mekanik menjadi sinyal-sinyal mekanik lokal seperti halnya shear stresses yang menginisiasi satu respon oleh sel-sel tulang), biochemical coupling (merupakan transduksi satu sinyal mekanik ke satu respon-respon biokhemis termasuk jalur-jalur dalam membran sel dan sitoskeleton), pensinyalan sel-ke-sel dari sel-sel sensor (kemungkinan adalah osteosit dan bone lining cells) ke sel-sel efektor (osteoblas atau osteoklas) menggunakan molekul-molekul pensinyalan seperti halnya prostaglandin dan oksida nitrat, dan respon efektor (pembentukan atau penyerapan tulang agar terjadi perubahan-perubahan arsitektural yang sesuai).

Berbagai perubahan struktural dapat diperkirakan dengan berdasarkan pada tiga hukum mendasar: (1) Adaptasi tulang diarahkan oleh beban-beban dinamik dari pada statik, (2) perpanjangan durasi pembebanan memiliki satu efek pengurangan pada adaptasi tulang lebih lanjut, (3) sel-sel tulang berakomodasi ke satu lingkungan pembebanan mekanik yang membuat mereka kurang responsif terhadap sinyal-sinyal pembebanan rutin atau customary.

Latihan membantu mempertahankan massa tulang dan melawan osteoporosis, namun hubungan antara gaya mekanik dan pembentukan tulang adalah kompleks. Dalam hal ini, latihan berperiode pendek, dengan 4 hingga 8 jam istirahat di antaranya, menyediakan satu stimulus osteogenik yang lebih efektif dibandingkan satu sesi latihan sustained tunggal. Beberapa studi menyimpulkan bahwa stimulus mekanik berkekuatan rendah dan berfrekuensi tinggi adalah anabolik sebagaimana ditunjukkan pada tulang trabekuler pada anak-anak dan oleh pencegahan. Bagaimanapun, berbagai studi juga menyarankan bahwa pembebanan tulang terkoordinasi berulang dikaitkan dengan aktifitas habitualis mungkin memiliki efek yang sedikit pada preservasi massa tulang dan bahkan mungkin mengurangi potensial osteogenik dari stimulus osteogenik tinggi lainnya.

Implan-implan yang dipasangkan ke dalam tulang seringkali mengubah sifat-sifat mekanik tulang dan secara ultimate mengubah beban ke tulang inang. Perubahan-perubahan ini disebut sebagai stress shielding dan dipercaya berkontribusi kepada net bone loss. Tingkat parah dari stress shielding adalah ditentukan oleh kekakuan (stiffness) relatif implan dan tulang inang. Geometri dan sifat-sifat material dari implan dan tulang inang adalah faktor-faktor yang menentukan derajat dari stress shielding. Implan-implan alloy kobalt-khromium memiliki satu modulus elastisitas yang lebih tinggi dan menyebabkan stress shielding yang lebih dibandingkan dengan implan-implan alloy titanium dengan bentuk yang sama. Tambahannya, letak relatif implan di dalam tulang inang dan diameter implan relatif terhadap tulang inang berperan crucial sebagai satu penentu bagi tingkat parah stress shielding. Implan-implan yang terletak ke sentral dan dengan diameter kecil menimbulkan stress shielding yang lebih rendah.

Nampaknya bahwa remodeling tulang adaptif atau loss tidaklah dipengaruhi oleh tipe dari selubungan porous. Kenyataannya, implan-implan dengan selubungan di proksimal tidak menampakkan perlindungan melawan kehilangan tulang ketika dibandingkan dengan implan-implan dengan selubungan penuh; terlebih lagi, implan-implan tak berselubung menyebabkan kehilangan tulang proksimal sepanjang waktu sebagaimana halnya pada implan-implan berselubung. Hal ini dapat diuraikan, sedemikian, bahwa satu metode efektif dalam perlindungan melawan kehilangan tulang jangka lama setelah arthroplasti total panggul memerlukan pengurangan stress shielding melalui pengurangan kekakuan implan. Sebaliknya, pembebanan dan metode-metode osteogenik dapat diaplikasikan untuk meningkatkan kekakuan struktural tulang inang dan dengan demikian memperbaiki kompatibilitas biologiknya dengan implan.

Tulang adalah jaringan hidup yang melakukan perubahan-perubahan dan itu menunjukkan adanya berbagai proses seluler yang mencatatkan berbagai perubahan-perubahan tersebut. Hal ini harus difahami bahwa berbagai respon tulang adaptif terhadap stres-stres mekanikal dan yang lainnya adalah diatur oleh respon-respon seluler. Sel-sel dari network osteosit/osteoblas (mesenkimal) dan osteoklas (hematopoeitik) adalah terbaik diposisikan untuk menghormati strain mekanik. Berbagai respon terkait strain memacu banyak perubahan mayor dalam fungsi dan nasib dari sel-sel ini, yang mana bervariasi sebagai satu hasil dari pembentukan tulang, penyerapan tulang, dan satu angka pengurangan apoptosis. Jadi, perhatian harus diberikan kepada pengaturan mekanistik dari sel-sel ini di bawah proses-proses adaptif-tulang. Alternatifnya, penghambatan terhadap kehilangan dan remodeling tulang dapat dicapai melalui inhibisi dari osteoklas. Selain bifosfonat, telah tersedia kini satu generasi baru inhibitor osteoklas, seperti osteoprotegerin (OPG), receptor activator of nuclear factor-kappaB (RANK)-Fc, etanercept, dan inhibitor selektif dari tirosin kinase. Agen-agen ini telah menunjukkan keefektifannya pada model binatang, dan beberapa di antaranya menjanjikan menghentikan kehilangan tulang pada manusia.