Kamis, 28 Oktober 2010

Metastasis: Temuan Terkini dan Strategi Pengobatan Baru

Abstrak

Kebanyakan kematian akibat kanker adalah disebabkan oleh perkembangan metastase, karenanya perbaikan terpenting dalam morbiditas dan mortalitas akan didapat dari tindakan pencegahan (atau eliminasi) dari penyakit yang tersebar tersebut. Beberapa di antaranya akan mendebat bahwa pengobatan yang diarahkan untuk melawan metastasis adalah sangat terlambat karena sel-sel telah terlepas dari tumor primernya. Pernyataan yang seperti itu adalah berlawanan dengan fakta adanya perbaikan yang bermakna (untuk banyak jenis kanker dewasa yang sering) namun cukup sederhana, dalam lama usia hidup (survival) setelah penggunaan radiasi ajuvan dan khemoterapi yang didisain untuk mengeliminasi sel-sel yang telah menyebar setelah tindakan bedah pembuangan tumor primer. Walaupun demikian, perdebatan tersebut memunculkan isu-isu penting mengenai keakuratan identifikasi awal dari clonogenic, sel-sel metastatik, temuan target-target terapi yang baru, mudah dikerjakan, dan pemonitoran penyakit residu minimal. Tulisan ini memfokuskan pada temuan terkini dalam hal mekanisme molekuler intrinsik dan ekstrinsik yang mengontrol metastasis yang menentukan bagaimana, kapan, dan di mana kanker bermetastasis, dan implikasinya bagi pengelolaan pasien pada abad ke 21.


Pendahuluan

Metastasis merupakan kulminasi progresi neoplastik. Dalam tinjauan klasik mereka, Hanahan dan Weinberg menjelaskan enam tanda-tanda sah kanker (1). Di samping keabadian, pengaturan pertumbuhan tidak normal, swa-sokongan pertumbuhan, pengelakan dari apoptosis, dan topangan angiogenesis, invasi dan metastasis melalui membran basal merupakan tanda sah yang secara objektif menentukan malignasi, tidak semua neoplasma adalah invasif (misalnya, karsinoma duktus in situ payudara dan neoplasia intraepitelial prostat), meskipun mereka dapat progres menuju malignansi. Hal yang sama, kemampuan untuk bermetastase tidaklah merupakan sebuah sifat bawaan dari seluruh sel neoplastik. Beberapa tumor adalah sangat agresif, membentuk lesi sekunder dengan frekuensi tinggi ( misalnya, small cell carsinoma paru, melanoma, karsinoma pankreas) di mana lainnya jarang bermetastase ke lokasi jauh terkecuali menjadi invasif secara lokal (misalnya, karsinoma sel basal kulit, glioblastoma multiforme).
Metastasis secara umumnya adalah dijelaskan berkenaan dengan diseminasi hematogenous (penyebaran lewat darah). Bagaimanapun, tumor sekunder dapat muncul melalui penyebaran lewat limfatik (metastasis kelenjar limfe merupakan gambaran sering dari banyak karsinoma) atau melalui kavitas tubuh (misalnya, karsinoma ovarium utamanya memapankan tumor seknder dengan cara menyebarkannya di dalam abdomen, jarang membentuk metastase melalui penyebaran hematogenous). Sel-sel bahkan dapat bermigrasi sepanjang ruang di antara endotel dan membran basal atau sepanjang neuron, sebagaimana dalam kasus karsinoma pankreas. Mekanisme molekuler dan seluler yang mendasari kecenderungan berbeda ini merupakan topik dari perdebatan yang konstan (2) dan menimbulkan upaya penyelidikan yang intens oleh karena mereka memiliki implikasi penting bagi kemampuan kita untuk memprediksi, mengidentifikasi, dan mengeradikasi penyakit metastatik yang mengancam jiwa.

Mekanisme dasar metastasis

Progres yang mengarah kepada suatu fenotip invasif
Proses metastasis dimulai sebelum sel bermigrasi dari massa tumor primer. Di antara karakteristik paling awal dari sel-sel yang bertransformasi adalah instabilitas genetik dan fenotipik. Sel-sel kanker adalah lebih mudah untuk mutasi dan melakukan penyimpangan fenotipik dibandingkan dengan sel normal (3-5). Instabilitas genetik, bergandengan dengan seleksi alam tipe “siapa yang kuat dia yang menang” menghasilkan populasi yang tahan terhadap kontrol pertumbuhan homeostatik normal, serangan imun, dan berbagai kendali lingkungan (6). Laju progresi bervariasi dan, di dalam setiap massa neoplastik, dapat diisolasikan subpopulasi dengan potensi maligna berbeda (gambar 1), Dus, tidak semua tumor adalah metastatik, tidak juga semua sel di dalam yang disebut tumor metastatik mampu bermetastase (7-9). Bahkan sel yang terisolasi dari metastase besar memperlihatkan heterogeneitas substansiil ketika dinilai secara eksperimental (10), memunculkan pertanyaan apakah sel-sel secara transien mendapatkan potensi metastatiknya (6).


Gambar 1
Bagaimana dan kapan potensi metastatik ditentukan?
Semua mekanisme ini tidaklah bekerja sendiri-sendiri, dan semuanya dapat berkontribusi

Bukti terkini menyarankan bahwa sel-sel tumor mungkin mulai mengondisikan jaringan jauh untuk kolonisasi dengan cara memapankan suatu yang disebut pre-metastatic niche (11). Hingga sekarang belum dikenal faktor-faktor yang memobilisasi sel-sel tunas hematopoietik ke jaringan-jaringan, me-remodel matriks, dan memodifikasi sel-sel stroma dan lingkungan faktor pertumbuhan seperti yang sel-sel tumor diarahkan ke atau meningkatkan predileksi untuk pertumbuhan pada lokasi-lokasi ini (12). Dalam sebuah model karsinoma kolon tikus kecil transgenik, sel-sel myeloid imatur CD34+ yang mengekspresikan reseptor kemokin CCR1 direkrut dari sumsum tulang diletakkan kemudian ke tepi-tepi lesi primer lokal dan merangsang invasi lokal oleh sel-sel tumor yang mengekspresikan CCL9 ligand (13). Pentingnya, instabilitas genetik, pembangkitan varian-varian, dan pemapanan niches premetastatik merupakan berbagai perubahan sel tumor intrinsik dan lingkungan mikro yang mengambil alih sebelum penyebaran sel kanker terjadi.

Transisi epitelial-mesenkhimal
Sel-sel neoplastik mungkin mendapatkan kemampuan untuk bermetastasis dengan cara dediferensiasi menjadi ke suatu fenotip sel mesenkhim yang lebih motile, sebuah proses yang disebut epithelial-mesenchymal transition (EMT) (14, 15). Sekali termapankan dalam sebuah lingkungan baru, sel-sel metastatik mungkin kemudian berbalik kembali menjadi ke suatu fenotip non-metastatik, melalui sebuah transisi mesenkhimal-epitelial. Transisi epithelial-mesenkhimal dapat diinduksi dengan cara perangsangan berbeda, di mana pensinyalan transforming growth factor (TGF) β memegang sebuah peran kunci. Berbagai mediator penting yang lainnya meliputi jalur pensinyalan onkogenik (terutama phosphoinositide 3 [PI3] kinases), mitogen-activated protein (MAP) kinases, loss of E-cadherin (atau sebuah perpindahan menjadi N-cadherin), dan aktivasi dari berbagai pengatur transkripsi seperti misalnya Twist dan Snail (SNA1) (16-18). Menariknya, Wnt, Notch, dan jalur-jalur pensinyalan Hedgehog (juga terimplikasi dalam mempertahankan sel tunas) dikaitkan dengan transisi epitelial-mesenkhimal (19).
Sel-sel yang terinduksi untuk menjalani transisi epithelial-mesenkhimal tidak hanya memperlihatkan motilitas yang menguat namun juga tahan terhadap apoptosis: keperluan kunci bagi metastasis yang berhasil (20). Bagaimanapun, sel-sel kanker lainnya mungkin memanfaatkan sebuah migrasi kolektif yang bebas dari transisi epithelial-mesenkhimal (21). Fakta bahwa pensinyalan Wnt dapat juga menginduksi migrasi kolektif sebagai tambahan terhadap transisi epithelial-mesenkhimal menekankan adanya interrelasi kompleks dan plastisitas dalam keseluruhan proses ini (22).
Meskipun peran bagi transisi epithelial-mesenkhimal selama proses perkembangan adalah diterima dengan baik dan dapat didemonstrasikan dan dimanipulasikan dalam model-model tumor eksperimental, beberapa pertanyaan tersisa adalah apakah hal itu terjadi pada kanker manusia (23), dan adalah penting untuk secara ekplisit menetapkan bahwa transisi epithelial-mesenkhimal adalah tidak synonymous dengan invasi atau metastasis.

Ketahanan terhadap apoptosis dan anoikis
Diseminasi membutuhkan sel-sel tumor terlepas dari matriks atau dari cell anchor(s) yang mengontrol arsitektur jaringan. Di bawah keadaan normal, sel-sel epitel menjalani apoptosis (programmed cell death) ketika perlekatannya dengan substrat yang benar terberaikan (24, 25). Memang, sebuah bentuk khusus apoptosis – disebut anoikis – terjadi ketika sel-sel normal dipertahankan dalam suspensi; proses ini merupakan sebuah mekanisme yang sudah jelas terdisain untuk melindungi organisme multisel dari sel-sel penipu yang memapankan diri mereka di luar dari lokasi anatomis mereka yang benar. Karena itu sel-sel metastatik haruslah tahan terhadap anoikis dan apoptosis untuk dapat bertahan hidup selama diseminasi dan kolonisasi dari lokasi-lokasi ektopik. Banyak studi memperlihatkan bahwa modulator-modulator apoptotic penting dideregulasi dalam metastase. Deregulasi ini dikerjakan melalui bermacam cara: aktifasi dari jalur-jalur ketahanan hidup (misalnya, PI3 kinase-Akt), pengaturan ke hulu berbagai metalloproteinase matriks (yang meregulasi ke hilir reseptor-reseptor kematian, melepaskan faktor-faktor pertumbuhan, dan mengondisikan matriks ekstrasel bagi penginvasian); pengekspresian berlebih protein-protein anti-apoptotic (BCL-2, BCL-XL) atau focal adhesion kinase (FAK), dan penginaktifasian P53, di antara yang lain-lainnya (26-28). Kepentingan ketahanan terhadap anoikis dalam metastasis ditunjukkan secara elegan dalam studi-studi eksperimental di mana sebuah penyaringan fungsional bagi berbagai penekan anoikis mengidentifikasi reseptor neurotrofik TrkB sebagai sebuah mediator kunci. Sel-sel epitel intestinal tikus besar adalah sangat sensitif terhadap anoikis terinduksi-beraian dan adalah bersifat non-tumorigenik, namun ketika ditransfeksikan dengan TrkB, mereka menjadi sangat tumorigenik dan metastatik melalui rute-rute limfatik maupun hematogen, bahkan menghancurkan tulang (29, 30). TrkB seringkali diekspresikan berlebih dalam berbagai keganasan pada manusia dan dimutasikan dalam kanker kolon (31). Aktifasinya juga menginduksi pengekspresian vascular endothelial growth factor (VEGF) melalui hypoxia inducible factor (HIF) 1α, yang berpotensi membantu melalui proses pemapanan dan angiogenesis tumor-tumor pada lokasi-lokasi sekunder (32).

Angiogenesis and limfangiogenesis
Bahwa pertumbuhan dan progresi tumor adalah terbatas sebelum vaskularisasi massa neoplatik secara umum dterima (33). Vaskularisasi dicapai melalui neo-angiogenesis (34), kooptasi pembuluh-pembuluh darah yang ada (35), penyerupaan (mimicry) vaskulogenik (pada mana sel-sel tumor dengan diferensiasi buruk dan sangat malignan dapat membentuk semacam sistim vaskuler primitif) (36), atau kombinasi dari semua proses ini. Kapiler baru terbentuk yang mudah ditembus ini dapat juga bekerja sebagai sebuah conduits bagi sel-sel yang sedang berdiseminasi.
Hipoksia dan berbagai onkogen yang teraktifasi, meliputi RAS, EGFR, dan HER2/NEU, meregulasi ke hulu sitokin-sitokin angiogenik (misalnya, VEGF dan Interleukin 8) dan berbagai enzim proteolitik (misalnya, berbagai metalloproteinase matriks, urokinase plasminogen activator [uPA]) dan meregulasi ke hilir berbagai inhibitor seperti misalnya thrombospondin (TSP1) melalui jalur-jalur pensinyalan PI3 kinase dan MAP kinase, dus mempotensiasi angiogenesis, pertumbuhan tumor, dan penyebaran (33, 37, 38). Hipoksia dapat juga secara langsung mempengaruhi motilitas sel tumor, penginvasian, dan metastasis, dengan sebuah komponen kunci yang belakangan ini teridentifikasi sebagai HIF1α-regulated lysyl oxidase (LOX) (39). LOX dikaitkan dengan prognosis buruk pada banyak tipe tumor, meliputi kanker payudara dan mulut. Ia diperkirakan mengatur aktifitas FAK, adhesi matriks-sel, dan motilitas, yang secara potensiil menciptakan sebuah niche permisif bagi pertumbuhan metastatik pada lokasi-lokasi sekunder. CXCR4, sebuah khemokin terimplikasi dalam metastasis yang selektif-lokasi, adalah juga diregulasi ke hulu oleh hipoksia juga oleh berbagai onkogen seperti misalnya HER2, MET, dan EGFR (40-42). Hipoksia meregulasi banyak gen lainnya yang terkait dengan progresi tumor (43, 44), merekrut makrofag dan sel inflamasi lainnya (45), dan juga menyumbang bagi peningkatan instabilitas genetik (46, 47) dan ketahanan terhadap apoptosis (48)
Sebuah proses parallel – limfangiogenesis – telah tetapkan sebagai sebuah fasilitator metastasis limfatik potensiil (49, 50), meskipun pembuluh limfatik fungsional di dalam tumor-tumor pada manusia adalah jarang dan ko-optasi dari pembuluh limfa yang ada dapat juga terjadi (51). Sitokin limfangiogenik utama (VEGF-C dan VEGF-D) dan limfangiogenesis telah dikaitkan dengan prognosis buruk pada beberapa kanker, dan secara lebih spesifik, dengan metastasis kelenjar limfe (52-54). Manipulasi eksperimental sitokin-sitokin ini memodulasi metastasis limfatik pada beberapa model eksperimental (55-58). VEGF-A (59) dan sistim pensinyalan lainnya – misalnya, angiopoietin: Tie, ephrin: Eph, dan PDGF-BB: PDGFR – dapat juga terlibat (60).
Belakangan ini, sebutan zip codes telah diidentifikasi pada endotelium limfatik dalam xenograft tumor yang, ketika diblok, menghambat metastasis limfatik (61).
Dua pertanyaan yang mendapat perhatian khusus: dapatkah kecenderungan metastasis limfatik diprediksikan dari ekspresi gen signatures, sebagaimana telah diklaim untuk lokasi lain dari metastasis? Dan apakah diseminasi limfatik predispos menjadi metastasis jauh? Peran diseminasi limfatik belakangan ini telah ditinjau (62-64), dan bahwa metastasis nodal dapat bekerja sebagai sebuah pangkalan bagi diseminasi lebih jauh pada kanker tertentu adalah jelas; bagaimanapun, diseminasi hematogenous langsung terjadi pada yang lainnya. Jelasnya, diseksi kinetik dan molekuler dari penyebaran kanker adalah diperlukan untuk menggambarkan kepentingan dari sel-sel tumor terdeteksi tidak hanya dalam nodus, namun juga dalam darah dan sumsum tulang (63, 65-67).

Diseminasi dan kolonisasi lokasi sekunder
Beberapa juta sel per-gram tumor dapat ditumpahkan setiap harinya ke dalam sistim limfatik atau aliran darah (68). Nasib dari tumor yang menyebar lewat darah adalah sedikit kontroversi dan disertai dengan kontradiksi bukti eksperimental. Pada beberapa model, kebanyakan sel-sel yang bersirkulasi akan mati, (69, 70), di mana pada yang lainnya, kebanyakan bertahan hidup dan ke luar pembuluh darah (71). Data yang ada tidak mencukupi untuk menghitung fraksi dari sel-sel tumor yang ditumpahkan dengan yang berhasil menyemai jaringan sekunder, khususnya pada kanker manusia. Namun, seluruh studi memperlihatkan bahwa kebanyakan sel yang memasuki pembuluh vaskulatur gagal untuk membentuk foki makroskopik pada lokasi-lokasi jauh.
Lalu, apakah yang diperlukan sebuah sel untuk mengkolonisasi jaringan lainnya dengan berhasil? Bebagai kemampuan ini haruslah ikut berada (co-exist) bersama di dalam sebuah sel tunggal karena metastase terutamanya adalah clonal (72, 73). Guna menyempurnakan proses ini, sel-sel tumor menggunakan varietas dari mekanisme motilitas (74, 75), perbedaan konsentrasi khemokin (76), dan berbagai proteinase (misalnya, metalloproteinase matriks , kathepsin, uPA, dll) (77-80) guna memasuki ke dan keluar dari sirkulasi. Banyak dari proses ini adalah juga diaktifasi oleh sel endotel selama angiogenesis (81, 82). Menariknya, Friedl dkk (83) belakangan mempertunjukkan bahwa migrasi sel-sel tumor melalui matriks kolagen tetap terjadi dalam kehadiran dari broad-spectrum proteinase inhibitor cocktails. Tambahannya, asumsi intuitif bahwa enzim-enzim ini adalah berasal dari sel tumor telah ditantang oleh temuan bahwa kebanyakan dari padanya adalah diproduksi oleh sel-sel stromal (80, 84, 85).
Pada akhirnya, sel-sel metastatik harus lodge di lokasi sekunder dan membangun kembali koneksi adesif. Selama penyebaran hematogen, waktu transit adalah hanya beberapa detik saja, sehingga sel tidak mungkin untuk mematikan ekspresi molekul adhesi transkripsional saat mereka keluar tumor primer, dan mengekspresikannya kembali ketika tiba di lokasi sekunder. Sel bisa menggunakan molekul adhesi selektif alternatif atau mungkin mengubah adhesi dengan cara memodifikasi protein pasca-translasi, glikoprotein, lektin, atau molekul lainnya yang telah ter-ekspres sebelumnya (86). Sel-sel kanker metastatik juga harus menghindari efektor kekebalan atau me-co-opt kekebalan tubuh/sel-sel inflamasi untuk membantu mereka dalam menyelesaikan langkah-langkah berikutnya dari kaskade metastasis, dan mereka harus menahan kekuatan sheer hidrostatik (yaitu, turbulensi di dalam pembuluh). Kerentanan terhadap tekanan tersebut dapat sangat bervariasi dan dapat berkontribusi stokastik untuk inefisiensi metastasis. Meskipun demikian, sel metastasis yang berhasil harus mengatasi tantangan apa pun untuk mematok kelangsungan hidupnya.


Berbagai isu kunci

Kapan dan bagaimana potensi metastatik ditentukan?
Microarray ekspresi gen telah memberikan harapan bagi pemecahan masalah menjengkelkan dalam mengidentifikasi apakah tumor akan atau tidak akan bermetastasis. Kemoterapi atau terapi hormonal mengurangi risiko metastasis jauh sekitar sepertiga, namun 70-80% pasien kanker payudara yang menerima pengobatan ajuvan akan bertahan hidup tanpa itu. Karena populasi pasien tidak dapat diidentifikasi secara akurat, mereka diperlakukan unnecessarily (87). Beberapa kelompok peneliti menggunakan microarray untuk mengidentifikasi berbagai penanda prognosis yang dinyatakan buruk, potret molekuler, atau kematian dari kanker signatures yang menunjukkan menjanjikan untuk memisahkan subset pasien dengan fenotip yang berbeda, dengan tujuan akhir untuk menyesuaikan pengobatan sesuai dengan kebutuhan (87-93) (Tabel 1). Sebuah studi prospektif, teracak baru-baru ini, membandingkan kriteria klinikopathologi konvensional dengan 70 gen signature – satu set 70 gen penanda yang memprediksi prognosis buruk (87) - telah dibentuk untuk memilih pasien bagi kemoterapi adjuvan. Penelitian ini disebut Microarray In Node negative Disease may Avoid Chemotherapy (MINDACT; EORTC Protocol 10041-BIG 3-04).

Tabel 1
Contoh gene signatures untuk progresi dan metastasis kanker

 

Data gene expression array, selain memberikan alat prognostik dan prediktif menjanjikan, juga memberikan kontribusi untuk sebuah perdebatan penting mengenai dasar molekuler metastasis. Pola prognosis buruk ekspresi gen telah diamati pada tumor primer (90, 93), menunjukkan bahwa akuisisi kompetensi metastasis adalah merupakan kejadian awal (misalnya, tertanam) dalam perkembangan tumor. Observasi ini berkonflik dengan hipotesis bahwa kompetensi metastasis ini disebabkan oleh munculnya keterlambatan subclones khusus (gambar 1). Bagaimana cara kita mendamaikan kedua set observasi ini? Pertama, karena tumor yang heterogen, bisa jadi bahwa metastasis signature diwakili oleh populasi secara massal, namun tidak oleh setiap sel dalam populasi itu (yaitu, ekspresi didistribusikan di antara semua sel). Beberapa subpopulasi dalam tumor bisa mengungkapkan salah satu gen metastasis signature, sedangkan yang lain bisa mengungkapkan proporsi yang lebih besar (atau semua) dari gen signature. Karena metastasis adalah klonal, sukses sel individual harus mengungkapkan semua sifat yang diperlukan, atau dapat tergantung pada dukungan tuan rumah bagi berbagai kekurangan mereka.
Kedua, dua jenis profil yang telah diidentifikasi oleh Minn dan rekan (102): satu set metastagenicity umum gen (yang kebetulan juga mempotensiasi pertumbuhan tumor primer), bertumpang tindih atas yang (mungkin lebih sedikit) perubahan ekspresi terkait dengan metastasis per se, dan apa yang metastasis lebih lakukan, di lokasi spesifik: organ virulence genes (102). Jadi, gen yang berkaitan dengan angiogenesis, kelangsungan hidup, dan proliferasi (diperlukan untuk pertumbuhan tumor primer maupun sekunder) dapat membelokkan profil ekspresi menuju ke satu konkordansi tingkat tinggi. Baru-baru ini, sebuah hipotesis baru telah diajukan: bahwa sel-sel yang menyebar akan kembali pulang ke lokasi primer, meningkatkan populasi sel dalam tumor primer dengan profil molekuler metastatik (108). Bagaimanapun, pada tipe-tipe kanker lainnya, sel-sel ganas dalam sumsum tulang (dan lokasi lainnya) dapat memperlihatkan perbedaan genetik substansiil tidak hanya dibandingkan dengan tumor primernya, namun juga dengan satu sama lainnya, menyarankan diseminasi dan evolusi parallel yang awal (atau sequential) (109). Dengan jelas terdapat implikasi dari kedua mekanisme metastasis ini (non-eksklusif) bagi kepentingan pengelolaan klinis: pada kasus pertama, pengambilan contoh tumor primer dapat secara adekuat memperkirakan the make-up of metastases, di mana bila mereka dibangkitkan secara bebas, bahkan penentuan profil pengekspresian dari satu metastasis dapat tidak merefleksikan yang dilakukan metastasis lainnya.
Sejak pengobatan baru sekarang ini bertujuan untuk menghambat jalur onkogenik khusus yang mendasari pada kanker (misalnya, akibat dari translokasi Bcr-Abl, tirosin kinase teraktifasi, protein mutan), akan menjadi penting untuk berkemampuan memprediksi dengan beberapa derajat kepastian prevalensi dari target di dalam lokasi penyakit sebaran, untuk memilah pasien-pasien yang akan diterapi dan untuk menentukan respon.
Beberapa dari gen-gen yang teridentifikasi dalam metastasis signatures adalah berasal stromal (110, 111), sekali lagi attesting to kontribusi inang terhadap metastasis (112). Banyak dari gen-gen ini dikaitkan dengan remodeling matriks ekstraseluler, invasi, dan motilitas, sebagai tambahan terhadap apa yang dibutuhkan bagi ketahanan hidup dan proliferasi. Keraguan masih menggelayuti mengenai kepentingan fungsional mereka oleh karena terdapat konkordansi kecil dalam gen-gen yang teridentifikasi pada studi-studi berbeda (113). Bagaimanapun, sebuah editorial terakhir (114) menyarankan bahwa banyak dari gen-gen signature yang dilaporkan adalah prediktif equally dan mengombinasikan mereka mungkin menjadikannya lebih prediktif kuat (powerful). Bahwa fungsi-fungsi komplimenter diperlukan untuk berhasilnya metastasis dapat dipenuhi oleh gen-gen berbeda pada jenis kanker berbeda adalah memungkinkan. The myriad perubahan transkripsional yang terobservasi dapat diorkestrasikan oleh sejumlah kecil pengatur fungsional kunci. Sebagai contoh, signature respon luka (sebuah prediktor kuat metastasis pada tipe-tipe tumor multipel) (115), diinduksi oleh pengaplifikasian terkoordinasi dari dua buah gen, MYC dan CSNS (116). Pengekspresian berlebih mereka adalah mencukupi untuk menginduksi pertumbuhan cepat dan sifat invasif sel, namun memerlukan kerjasama dengan gen-gen lainnya bagi transformasi onkogenik pendahuluan. Yang lainnya teridentifikasi sebagai sebuah signature ekspresi metastasis yang sama dengan yang diperlihatkan oleh sel-sel tunas (88, 117)

Apa yang menentukan selektifitas lokasi metastase?
Sel-sel yang diseminasi mengkolonisasi jaringan-jaringan tertentu lebih sering dibandingkan yang lainnya (Gambar 2). Beberapa lokasi yang disukai dapat diperhitungkan berdasarkan aliran darah (misalnya, hepar dari karsinoma kolon, vertebra dari karsinoma prostate), pada mana yang lainnya tidak (misalnya, hepar dari melanoma uveal, tulang panjang dari karsinoma payudara) (119, 120). Paget (118) menerangkan distribusi tak-acak ini dengan menyarankan bahwa benihan (seed) (sel tumor) hanya akan tumbuh dalam sebuah lahan tanam (soil) yang tepat (lingkungan mikro jaringan). Sejumlah studi mendukung pernyataan ini dan beberapa mekanisme mungkin menyumbang: sel-sel tumor dapat melekat secara selektif ke sel-sel endothel atau membran basal dari jaringan tertentu, sehingga lebih siap menginvasi, atau berrespon terhadap faktor-faktor pertumbuhan yang spesifik-organ bergantung pada reseptor yang terekspresi dan jalur-jalur pensinyalan yang tergunakan (121, 122). Famili ERB-B/HER dari tirosin kinase reseptor: epidermal growth factor receptor (EGFR/ERB-B1, ERB-B2 [HER2], ERB-B3, dan ERB-B4) sering terekspresi berlebih dan, dalam beberapa kasus, termutasi pada kanker manusia. Upon pengikatan ligand, mereka membentuk homodimer atau heterodimer dan dengan kuat mengaktifasi jalur pensinyalan MAP kinase dan PI3 di antara yang lainnya, mengawali ke pada proliferasi sel, motilitas, dan invasi. MET, tirosin kinase reseptor lainnya, dan ligandnya, hepatocyte growth factor, sering juga terregulasi ke hulu dalam kanker. Predileksi sel-sel kanker payudara yang mengekspres berbagai onkogen ERB-B untuk membangkitkan metastasis CNS (123, 124) dapat dijelakan melalui fakta bahwa cognate ligand mereka (heregulins/neuregulins) merupakan faktor-faktor pertumbuhan otak; hal yang sama sel-sel karsinoma kolon atau pankreas mengekspresi berlebih EGFR atau MET dapat berrespon, berturut-turut, terhadap level-level tinggi dari TGFα atau hepatocyte growth factor pada hepar (125, 126).


Gambar 2
Dapatkah sebaran kanker ke lokasi berbeda diprediksikan?

Belakangan ini, kelompok Massagué menggunakan cDNA microarrays untuk membandingkan garis sel karsinoma payudara yang mengkolonisasi paru, tulang, dan adrenal (72, 102). Mereka temukan bahwa beberapa gen terekspres oleh sel-sel tumor adalah umum bagi metastasis ke semua lokasi (misalnya, osteopontin), di mana yang lainnya secara selektif terekspres bila garis sel memiliki semacam predileksi untuk tumbuh pada sebuah given tissue (misalnya, CXCR4). Pentingnya, mereka menemukan bahwa pengombinasian gen-gen adalah diperlukan bagi berhasilnya metastasis untuk setiap lokasi; sebuah molekul tunggal tidaklah mencukupi. Gen signature yang spesifik-lokasi lainnya telah dilaporkan dalam model eksperimental maupun contoh-contoh klinik (Tabel 1).
Terdapat beberapa contoh jelas dari profil pengekspresian gen yang berhubungan dengan metstasis tulang (lagi-lagi ber-superimposed pada high-risk signature) (72, 96, 102), mungkin karena lokasi ini mewakili sebuah lingkungan yang lebih spesial dan demanding dibandingkan dengan jaringan lunak. Terdapat bukti bagi osteomimicry, dengan keberhasilan sel-sel metastatik berrespon terhadap faktor-faktor khemotaktik dan mitogenik yang berasal-tulang dan memasuki sebuah vicious cycle dari degradasi dan remodeling tulang (127-129). Singkatnya (briefly), vicious cycle berkembang ketika faktor-faktor itu disekresikan oleh atau tersekpres oleh sel-sel tumor (misalnya, parathyroid hormone-related peptide) mengaktifasi sel-sel osteoblas dan osteoklas dalam lingkungan mikro tulang untuk memroduksi sitokin (misalnya, receptor activator for nuclear factor κB ligand, RANKL); sebaliknya, osteoprotegerin diregulasi ke hilir. Remodeling dan osteolisis menyebabkan lepasnya faktor-faktor pertumbuhan (misalnya, TGFβ dan insulin –like growth factor [IGF] 1), yang lalu merangsang pertumbuhan dan motilitas sel tumor dan selanjutnya terlepasnya parathyroid hormone-related peptide). Pemrofilan molekuler mungkin membantu mengidentifikasi pasien yang dapat beruntung dari pemakaian bifosfonat atau agen lainnya yang mengganggu kolonisasi tulang.
Pemeriksaan metastasis sumsum tulang mengidentifikasi berbagai determinan berbeda, dengan bukti bahwa lokasi ini mungkin memrediksi bagi kejadian kekambuhan jauh di kemudian hari (97). Diseminasi awal juga nampaknya mengidikasikan persemaian sel-sel dengan potensi metastatik rendah yang tetap dapat dormant untuk periode yang panjang. Agar tetap hidup dan thrive, mereka butuh untuk adaptasi atau didorong kembali oleh later waves dari sel-sel berkelangkapan yang lebih baik. Mengidentifikasi yang mana dari sel-sel ini merupakan penginvasi asli, memiliki kebermaknaan klinik utama.
Apakah metastasis limfatik adalah sebuah proses aktif, atau hanyalah akibat dari mudahnya akses sel-sel tumor ke pembuluh limfatik dan transport pasif ke kelenjar draining, tidaklah jelas. Beberapa studi telah mengidentifikasi profil pengekspresian gen yang memrediksi metastasis limfatik (101, 130, 131), pada mana yang lainnya tidak mengidentifikasinya (132). Menariknya, Hoang dkk (98) menyarankan bahwa signature molekuler dari metastasis kelenjar (nodal metastasis) merupakan sebuah komposit dari dua pola pengekspresian gen: satu yang adalah sama di antara kanker primer dengan metastasis, dan sebuah subset kecil dari 27 gen metastasis berbeda, mungkin menawarkan semacam pemecahan elegan terhadap debat di antara seleksi klonal vs. prediterminisme.

Gen-gen mana sajakah yang mengontrol metastasis?
Pengidentifikasian gen metastatik spesifik adalah sulit karena kebutuhan akan beberapa fungsi komplimenter yang mungkin terpenuhi oleh gen-gen berbeda dalam berbagai konteks berbeda. Bagaimanapun, beberapa laboratorium mengidentifikasi lebih dari 20 jenis penekan metastatik (Tabel 2) yang menghambat metastase tanpa mengeblok pembentukan tumor (133-137). Eksistensi dari berbagai penekan seperti itu mendebat melawan potensi metastatik yang sepenuhnya telah ditanamkan pada sel-sel kanker. Menariknya, berbagai penekan metastatik nampaknya terlibat dalam banyak posisi penting yang dapat menguatkan sinyal molekuler kunci. Banyak di antaranya efektif dalam sel-sel tumor berasal dari bermacam jenis jaringan, menyarankan ini merupakan jalur biasa dari pengaturan dan kontrol metastasis.

Tabel 2
Contoh gen penekan metastasis dan fungsi mereka (133, 136, 138, 139)

 

Belakangan ini, gen penekan metastasis CD82/KAI1 telah memperlihatkan berinteraksi dengan sebuah protein (DARC; Duffy antigen receptor for chemokines, juga dikenal sebagai gp-Ly) pada sel-sel endothel dan menginduksi senescence sel-sel tumor, mengindikasikan peran dalam pencegahan diseminasi dan pertumbuhan ektopik (140). Banyak penekan metastasis mengeblok pertumbuhan sel-sel di tempat sekunder (136, 138, 139). Sebagai contoh, ketika metastasis competent C8161 human melanoma cells atau sel-sel lawannya sebagai penekan-metastasis mereka yang mengekspres neo6/C1861 atau KISS1 diinjeksikan secara intravena ke dalam tikus-tikus kecil dengan gangguan imun, sel-sel induk tumor dan sel-sel penekan-metastasis terdistribusi dengan baik dalam jumlah yang sama di seluruh tubuh (141). Banyaknya fokus mikroskopik dalam organ berbeda pada awalnya berkurang dalam jumlah yang sama; bagaimanapun, hanya sel-sel metastatik C8161 yang selanjutnya mampu berproliferasi dalam lingkungan paru untuk membentuk tumor progresif dan mematikan. Sebaliknya, sel-sel yang mengekspresikan neo6/C8161 dan C8161-KISS1 tetap bertahan untuk beberapa bulan baik sebagai sel tunggal ataupun sebagai klaster beberapa sel hingga sepuluh sel. Sel-sel dormant ini dapat diisolasi dari paru, termapankan dalam kultur jaringan, dan adalah tumorigenik ketika ditransplantasikan pada posisi normal (lokasi intradermal). Dari lokasi ini, mereka juga mampu untuk bersemai ke paru namun gagal untuk berkembang menjadi metastasis yang jelas. Pendek kata, sel-sel yang mengekspres gen penekan metastasis adalah mampu menyelesaikan setiap langkah kaskade metastatik kecuali berproliferasi pada lokasi sekunder (139).
Semua observasi ini menyarankan bahwa sedikitnya beberapa penekan metastasis merupakan mediator dari cellular context dan mungkin mengtur metastasis ke beberapa lokasi, namun tidak bagi lokasi lainnya. Bagaimanapun, mekanisme molekuler yang mendasari pertumbuhan diferensiil masih tetap sangat kurang terdefinisikan.Sebagai tambahan dari berbagai mediator dari sinyal lingkungan mikro, pengekspresian dari penekan metastasis adalah juga subjek dari extracelluler cues. Analisis pendahuluan menunjukkan bahwa semua gen ini (sebaliknya dengan banyak penekan tumor seperti misalnya p53, adenomatous polyposis coli gene [APC], dan phosphatase and tensin homolog [PTEN]) tidaklah sering mutasi, namun biasanya lebih terkontrol oleh berbagai mekanisme epigenetik (139, 142).

Berbagai isu sekitar lingkungan mikro: cellular context dan interaksi tumor-inang
Bahwa potensi metastatik bukanlah hanya berupa sebuah ciri inheren dari sel kanker, namun secara substansiil dimodifikasi oleh lingkungan mikro, adalah jelas (112, 143, 144). Studi-studi pionir Bissel dkk (145) memperlihatkan bahwa bahkan sel-sel kanker payudara yang benar-benar maligna dapat dibalik menjadi sebuah fenotip normal melalui pemaparan mereka dengan sebuah stroma non-permisif (145); sebaliknya, sel-sel dapat menerima potensi maligna-nya pada lokasi-lokasi luka atau jaringan terradiasi (144). Matriks ekstraseluler dari lokasi sekunder seperti misalnya tulang dapat juga mempotensiasi ketahanan hidup sel-sel karsinoma metastatik prostat dan payudara (146, 147). Sel-sel tumor dapat membuat diri mereka menginduksi sebuah lingkungan permisif dan mungkin bahkan menyediakan penekanan selektif bagi mutasi sel stromal – misalnya, loss of functionl p53 (148) – sebagai tambahannya terhadap penginduksian enzim proteolitik dalam makrofag dan fibroblas stromal, dan merangsang angiogenesis.
Dua buah tulisan penting menyediakan contoh-contoh bagaimana kemungkinannya tumor mengkondisikan lingkungan mereka untuk menopang perkembangannya. Topczewska dkk (149) menggunakan ikan zebra sebagai semacam biosensor dan mendapatkan bahwa sel-sel melanoma maligna memrogram ulang fenotip sel-sel sekitarnya untuk memastikan sebuah niche biologis pada mana mereka dapat thrive; ini dimediasi oleh sekresi dari sebuah morfogen embryonik poten, Nodal. Penghambatan nodal mencegah invasi dan membalikkan sel-sel menuju ke fenotip melanositik. Kaplan dkk (11) mendapatkan bahwa tumor primer dapat me-prakondisikan lokasi-lokasi metastatik di kemudian hari. Faktor-faktor yang dilepaskan oleh tumor primer menginduksi VEGFR1-positive bone marrow haematopoietic progenitor cells untuk tinggal di lokasi jaringan spesifik dan membentuk klaster-klaster seluler sebelum tibanya sel-sel tumor, kemungkinan menyediakan sebuah niche permisif akin dengan apa yang diperlukan oleh sel-sel tunas. Kita sekarang mulai untuk membuka kode bahasa yang digunakan dalam the cross talk di antara sel-sel tumor dengan lingkungan mereka yang dapat mengawali ke pada interupsi nantinya dari dialog ini.
Data eksperimen penting dari kelompok Kent Hunter menyarankan bahwa kecenderungan metastatik mungkin dipengaruhi oleh host genetic context (150). Singkatnya, tikus kecil transgenik dari strain FVB/NJ mengekspresikan the polyoma middle T oncogene (PyMT) mengembangkan tumor payudara metastatik dengan suatu insiden yang tinggi. Bagaimanapun, ketika disilangkan dengan imbred strains lainnya, potensi metastatik adalah juga diperkuat atau dihambat. Karena tumor diinisiasi oleh kejadian onkogenik yang sama, berbagai perbedaan ini adalah paling beralasan dijelaskan melalui suseptibilitas bawaan. Memang, Sipa1 (sebuah gen Rap1GAP) telah diidentifikasi belakangan ini sebagai sebuah gen modifier metastatik polimorfik dalam model ini. Level pengekspresiannya adalah juga dikaitkan dengan metastasis dalam kanker prostat manusia (151). Yang membuat ketertarikan besar adalah fakta bahwa, dalam model tumor transgenik PyMT, the 17-gene metastasis signature yang dijelaskan oleh Ramaswamy dkk (90) dibuktikan dalam tumor-tumor dari strains tikus insiden-tinggi, dan lebih jauh, beberapa subset dari pola pengekspresian gen prediktif-metastasis dibuktikan dalam jaringan normal khewan-khewan ini (150).
Kemungkinan menarik yang memunculkan signature tersebut adalah hal itu prediktif dari metastasis lurk dalam genom kita dan bahwa variasi genetik konstitusional adalah secara substansiil memodulasi efisiensi metastatik (152). Apakah profil yang seperti itu muncul (dapat di-deciphered) dalam populasi manusia outbred adalah masih tetap untuk dilihat, namun dengan jelas bahwa efek genetik inang dan lingkungan epigenetik tidak dapat diabaikan. Penyebaran kanker kelihatannya terjadi dengan sebuah frekuensi yang adalah inkonsisten dengan perlunya bagi kejadian mutasional tambahan (153) dan hipermetilasi gen-gen penekan adalah juga sebuah pengatur kunci (154). Chen dkk (155) mendapatkan bahwa sebuah garis sel tumor murine mengeksibisi sebuah fenotip metastatik-tulang dalam syngeneic strain 129 mice, namun ini bergeser menuju metastasis hepar dalam sebuah strain inang berbeda, walaupun mekanismenya belum terjelaskan. Dus, meskipun teori klasik mempertimbangkan the seed dan the soil, saat ini kita harus juga mengenal bahwa ”iklim” inang merupakan determinan penting yang lainnya dalam pertumbuhan metastatik. Mekanisme yang berbagai jenis (non-eksklusif) tersebut diilustrasikan dalam sebuah bentuk sederhana dalam Gambar 1.

Kapankah sebuah metastasis bukan merupakan metastasis?
Observasi bahwa sel-sel tumor bertingkah berbeda bergantung dari lingkungan mikro mereka, me-highlight kepentingan dari kejelasan dalam menentukan jalur pensinyalan tumor-inang dan sirkuit yang terlibat, dan juga memunculkan dua buah pertanyaan penting dan praktis: apa relevansi klinis dari sel-sel yang berdiseminasi, dan apakah sel-sel diseminasi tunggal bermetastase?
Keberadaan dari sel-sel ektopik tunggal tidak merupakan sebuah bahan pembicaraan hingga berbagai teknik berkemampuan mendeteksi mereka (atau emboli kecil) dikembangkan. Memang, bagian kebetulan dalam jaringan seringkali mendeteksi sel-sel neoplastik bediseminasi, namun kepentingan klinis mereka terabaikan karena mereka tidak memengaruhi fungsi. Observasi ini tidaklah meremehkan kepentingan klinis potensiil dari sel-sel ini, karena mereka telah menyempurnakan kebanyakan dari langkan antecendent dari metastasis. Potensi untuk menjadi kanker hadir, tetapi ketika mereka berbaur innocuously, mereka sulit untuk dideteksi dan dinetralisir. Tantangannya adalah untuk membedakan antara sel-sel yang hanya bersandar terhadap perilaku seperti itu dari mereka yang ditakdirkan untuk menjadi kanker. Meskipun demikian, bukti terkumpul menunjukkan bahwa kehadiran sel tumor dalam sirkulasi perifer, kelenjar getah bening, atau sumsum tulang adalah indikator prognosis yang buruk, namun korelasinya imperfect (66). Kriteria staging terbaru sekarang menggabungkan parameter sel tunggal atau massa mikroskopis (156 -158).
Pertanyaan, apakah sel diseminasi terisolasi harus dianggap metastasis masih diperdebatkan. Pada tahun 1919, James Ewing (159) merujuk ke pada studi uncited oleh M Schmidt, demikian:
"Dari studi tentang paru-paru dalam kasus ini [kanker], Schmidt menyimpulkan bahwa dalam kanker organ perut, terjadi discharge sel kanker yang sering dan berulang kali yang mengumpul dalam arteri kecil paru [tetapi gagal untuk membentuk metastasis] "
Saat ini tidak diketahui apakah sel persisten adalah dormant (yaitu, tidak-membagi diri) atau berkemampuan replikatif terbatas. Dormansi akan menjelaskan perlawanan terhadap pengobatan yang, untuk sebagian besar, sel-sel berproliferasi adalah menjadi target; sebaliknya, kemampuan replikatif yang terbatas akan menyediakan mekanisme potensial untuk mutasi baru untuk dilanjutkan kepada turunannya. Kegagalan untuk mengembangkan suplai darah telah diusulkan untuk menjadi mediator potensial penting dari dormansi tumor yang mana merupakan bukti eksperimental kuat (160). Namun, mekanisme lain seperti aksi gen-gen penekan tumor (161) atau pengendalian imunologi (162) mungkin juga memiliki peran. Konversi ke populasi yang proliferatif secara aktif juga dapat terjadi sebagai tanggapan terhadap perubahan dalam jaringan inang (misalnya, cedera, perubahan status hormon, penuaan, inisiasi dari angiogenesis) atau pengembangan niche yang cocok (163).
Kegagalan untuk membedakan metastase bona fide dari sel diseminasi inert memiliki implikasi penting. Praktek medis saat ini adalah untuk menghilangkan semua risiko. Oleh karena itu, jika sel-sel telah menyebar, maka perlakuan agresiflah yang dianjurkan. Juga, tingkat dan lokasi penyebaran (yaitu, lokal vs regional vs beredar jauh) menentukan rencana pengobatan. Namun, pasien mungkin akan menjadi subjek agen sitotoksik lebih dari yang diperlukan karena kebanyakan sel-sel diseminasi gagal untuk membentuk tumor sekunder. Selain data microarray, beberapa peneliti mempertanyakan relevansi dari sel-sel yang bersirkulasi berkaitan dengan nilai prognostik dan prediktif mereka. Perdebatan ini sahih adanya dan merupakan subjek percobaan klinis prospektif (164). Menariknya, pada banyak pasien kanker payudara (termasuk beberapa dengan kanker primer HER2-negatif), sel kanker HER2-positif beredar adalah teridentifikasi (165). Temuan ini, bersama-sama dengan konsep tervalidasi baik dari metastase mikro pada kanker payudara, dapat memberikan kontribusi bagi keberhasilan penggunaan trastuzumab antibodi anti-HER2 dalam kombinasinya dengan terapi adjuvan setelah pembedahan (166, 167).
Perbedaan antara sel ektopik tunggal versus metastasis juga memiliki ramifikasi untuk menilai keberhasilan dalam percobaan klinis. Apakah pencegahan pertumbuhan sekunder merupakan pengobatan anti-metastasis sukses, ataukah harus semua sel dihilangkan? Topik-topik ini telah aktif diperdebatkan bahkan sebelum percobaan klinis pertama dimulai (71, 168).

Pengobatan bertarget molekuler
Pengobatan klasik untuk penyakit diseminasi – yaitu, radioterapi atau kemoterapi - adalah terutama ditujukan bagi sel-sel proliferatif cepat melalui penghambatan replikasi DNA, perbaikan DNA, atau siklus sel. Kita saat ini berada dalam sebuah era pengobatan tertarget berbasis patologi molekuler kanker tersebut, dan meskipun terdapat beberapa keberhasilan penting dari agen yang menargetkan jalur pensinyalan onkogenik (misalnya, imatinib, trastuzumab, erlotinib, gefitinib), masih ada cara lain untuk melakukannya lagi (169-172). Namun demikian, kita saat ini memiliki armamentarium mengesankan dari inhibitor molekul kecil maupun berbagai antibodi reseptor tirosin kinase onkogenik, dan upaya sedang dilakukan untuk menentukan cara terbaik menggabungkan agen ini bagi keuntungan teraputik maksimal. Generasi pengobatan berikutnya akan berfokus pada menambah pendekatan ini dengan membahas aspek-aspek baru perilaku maligna.
Agen-agen anti-angiogenik pertama kini sedang diuji di klinik, sebagai contoh bevacizumab (antibodi anti-VEGF [173, 174]), agen perusak pembuluh darah seperti combretastatin A4 (175.176), dan beberapa molekul kecil lainnya, antibodi dan pengumpan (decoy) yang dapat larut yang menarget reseptor faktor pertumbuhan angiogenik (VEGFR-2, VEGFR-3, PDGF-R, FGFR-2). Selain itu, yang menghambat HIF dan jalur pensinyalan ke hilir menunjukkan hasil yang menjanjikan (81, 177). Baru-baru ini, pengobatan menggabungkan agen anti-angiogenik dan sitotoksik ditunjukkan untuk mengurangi fraksi tumor mirip sel tunas pada xenografts glioma (178), menunjukkan bahwa populasi kunci ini mungkin menjanjikan untuk teknik pendekatan teraputik terdisain dengan hati-hati.
Ada juga muncul strategi untuk membalikkan peristiwa epigenetik dalam onkogenesis-misalnya, metilasi dan asetilasi histon menyimpang (179, 180). Beberapa inhibitor histone deacetylase menjanjikan adalah dalam pengembangan (181.182), dan diperkirakan bahwa methyltransferases juga dapat ditargetkan dengan obat-obat (183). Namun, pembalikan secara selektif hipermetilasi DNA yang tidak tepat pada promotor gen-gen penekan tumor atau metastasis akan sangat menantang.
Target baru lainnya yang menarik termasuk reseptor endotelin (ET1) dan RANKL (keduanya terlibat dalam metastasis tulang) menggunakan antagonis masing-masing, seperti atrasentan (184) dan denosumab (185).
Sekarang adalah waktunya juga untuk mempertimbangkan untuk menarget jalur molekuler dalam lymphangiogenesis (186), anoikis (30), dan mekanisme yang mendasari interaksi tumour-inang/stromal dan motilitas sel, terutama karena motilitas sel, lebih dari pada hal proliferasi sel, untuk membedakan kanker metastasis dari lesi jinak (81, 122). Pendekatan ini akan membutuhkan paradigma baru dalam disain percobaan dan pengelolaan pasien (187-189) (Tabel 3). Banyak hal yang telah dipelajari dari percobaan mengecewakan dengan generasi awal penghambat metaloproteinase matriks (84). Faktor yang berkontribusi terhadap kegagalan adalah fakta bahwa pasien dengan kanker stadium akhir berukuran besar tertangani dan sekarang telah jelas bahwa metaloproteinase matriks berbeda dapat memiliki baik efek pro- maupun efek antitumor. Tantangannya sekarang adalah untuk menargetkan metaloproteinase matriks khusus, sementara menghindari mereka yang penghambatanya akan counterproductive (190) dan berhati-hati dalam memilih populasi pasien kanker yang sesuai.

Tabel 3
Contoh pengobatan saat ini dan di masa depan bagi penyakit metastatik


Sel tunas: apakah kita sedang menembak pada sasaran target seluler dan molekuler yang benar?
Eradikasi lengkap metastasis adalah jarang. Atas dasar pemahaman kita tentang perkembangan organ embrionik dan pembaharuan-diri jaringan dewasa (terutama sistem hematopoietik), gagasan yang muncul bahwa populasi sel tunas yang unik mungkin bertanggung jawab untuk menghasilkan baik kanker primer dan sekunder, dan bahwa sel-sel ini inheren resisten terhadap pengobatan baku. Konsep-konsep ini pertama kali dikemukakan oleh Cohnheim dalam 1875 (191) dan kemudian dieksplorasi secara ekspreimental (192, 193).
Sel-sel tunas hematopoietik pluripoten yang dapat mengisi kembali semua kompartemen sel darah (yang mana, bilamana keturunan mereka atau mereka menjadi ganas, membentuk penyakit leukimia dan limfoma) telah dijelaskan dengan baik. Namun, identifikasi dan karakterisasi sel tunas pada jaringan epitel atau karsinoma yang timbul dari mereka telah menjadi tantangan, terutama pada manusia. Banyak kanker muncul pada jaringan di mana proses pembaruan-diri adalah penting (misalnya, usus, kulit, tulang sumsum). Dalam jaringan ini, sejumlah kecil sel tunas, juga dalam mempertahankan jumlah mereka sendiri, menghasilkan sel-sel progenitor dengan cara divisi asimetris. Sel-sel progenitor ini mengalami proliferasi beberapa putaran sebelum akhirnya berdiferensiasi. Hanya sel tunas langka yang hidup-panjang, mungkin sebagai alat untuk membatasi akumulasi kerusakan genetik. Posisi bakuya adalah diferensiasi atau kematian, dan kanker terjadi ketika hal ini dikalahkan. Sel-sel progenitor - dalam karikatur diferensiasi - mungkin bertanggung jawab atas heterogenitas yang telah jelas ada pada banyak jenis kanker (dan bisa mempengaruhi adanya perbedaan kepekaan obat dan kapasitas metastasis). Namun, pengobatan sitotoksik juga dapat membunuh sel-sel progenitor berproliferasi (mengurangi beban tumor), tetapi gagal untuk membasmi kompartemen sel tunas, dan dengan demikian jarang sekali terbukti menjadi kuratif (194-196) (gambar 3).