Kamis, 28 Oktober 2010

Metastasis: Temuan Terkini dan Strategi Pengobatan Baru

Abstrak

Kebanyakan kematian akibat kanker adalah disebabkan oleh perkembangan metastase, karenanya perbaikan terpenting dalam morbiditas dan mortalitas akan didapat dari tindakan pencegahan (atau eliminasi) dari penyakit yang tersebar tersebut. Beberapa di antaranya akan mendebat bahwa pengobatan yang diarahkan untuk melawan metastasis adalah sangat terlambat karena sel-sel telah terlepas dari tumor primernya. Pernyataan yang seperti itu adalah berlawanan dengan fakta adanya perbaikan yang bermakna (untuk banyak jenis kanker dewasa yang sering) namun cukup sederhana, dalam lama usia hidup (survival) setelah penggunaan radiasi ajuvan dan khemoterapi yang didisain untuk mengeliminasi sel-sel yang telah menyebar setelah tindakan bedah pembuangan tumor primer. Walaupun demikian, perdebatan tersebut memunculkan isu-isu penting mengenai keakuratan identifikasi awal dari clonogenic, sel-sel metastatik, temuan target-target terapi yang baru, mudah dikerjakan, dan pemonitoran penyakit residu minimal. Tulisan ini memfokuskan pada temuan terkini dalam hal mekanisme molekuler intrinsik dan ekstrinsik yang mengontrol metastasis yang menentukan bagaimana, kapan, dan di mana kanker bermetastasis, dan implikasinya bagi pengelolaan pasien pada abad ke 21.


Pendahuluan

Metastasis merupakan kulminasi progresi neoplastik. Dalam tinjauan klasik mereka, Hanahan dan Weinberg menjelaskan enam tanda-tanda sah kanker (1). Di samping keabadian, pengaturan pertumbuhan tidak normal, swa-sokongan pertumbuhan, pengelakan dari apoptosis, dan topangan angiogenesis, invasi dan metastasis melalui membran basal merupakan tanda sah yang secara objektif menentukan malignasi, tidak semua neoplasma adalah invasif (misalnya, karsinoma duktus in situ payudara dan neoplasia intraepitelial prostat), meskipun mereka dapat progres menuju malignansi. Hal yang sama, kemampuan untuk bermetastase tidaklah merupakan sebuah sifat bawaan dari seluruh sel neoplastik. Beberapa tumor adalah sangat agresif, membentuk lesi sekunder dengan frekuensi tinggi ( misalnya, small cell carsinoma paru, melanoma, karsinoma pankreas) di mana lainnya jarang bermetastase ke lokasi jauh terkecuali menjadi invasif secara lokal (misalnya, karsinoma sel basal kulit, glioblastoma multiforme).
Metastasis secara umumnya adalah dijelaskan berkenaan dengan diseminasi hematogenous (penyebaran lewat darah). Bagaimanapun, tumor sekunder dapat muncul melalui penyebaran lewat limfatik (metastasis kelenjar limfe merupakan gambaran sering dari banyak karsinoma) atau melalui kavitas tubuh (misalnya, karsinoma ovarium utamanya memapankan tumor seknder dengan cara menyebarkannya di dalam abdomen, jarang membentuk metastase melalui penyebaran hematogenous). Sel-sel bahkan dapat bermigrasi sepanjang ruang di antara endotel dan membran basal atau sepanjang neuron, sebagaimana dalam kasus karsinoma pankreas. Mekanisme molekuler dan seluler yang mendasari kecenderungan berbeda ini merupakan topik dari perdebatan yang konstan (2) dan menimbulkan upaya penyelidikan yang intens oleh karena mereka memiliki implikasi penting bagi kemampuan kita untuk memprediksi, mengidentifikasi, dan mengeradikasi penyakit metastatik yang mengancam jiwa.

Mekanisme dasar metastasis

Progres yang mengarah kepada suatu fenotip invasif
Proses metastasis dimulai sebelum sel bermigrasi dari massa tumor primer. Di antara karakteristik paling awal dari sel-sel yang bertransformasi adalah instabilitas genetik dan fenotipik. Sel-sel kanker adalah lebih mudah untuk mutasi dan melakukan penyimpangan fenotipik dibandingkan dengan sel normal (3-5). Instabilitas genetik, bergandengan dengan seleksi alam tipe “siapa yang kuat dia yang menang” menghasilkan populasi yang tahan terhadap kontrol pertumbuhan homeostatik normal, serangan imun, dan berbagai kendali lingkungan (6). Laju progresi bervariasi dan, di dalam setiap massa neoplastik, dapat diisolasikan subpopulasi dengan potensi maligna berbeda (gambar 1), Dus, tidak semua tumor adalah metastatik, tidak juga semua sel di dalam yang disebut tumor metastatik mampu bermetastase (7-9). Bahkan sel yang terisolasi dari metastase besar memperlihatkan heterogeneitas substansiil ketika dinilai secara eksperimental (10), memunculkan pertanyaan apakah sel-sel secara transien mendapatkan potensi metastatiknya (6).


Gambar 1
Bagaimana dan kapan potensi metastatik ditentukan?
Semua mekanisme ini tidaklah bekerja sendiri-sendiri, dan semuanya dapat berkontribusi

Bukti terkini menyarankan bahwa sel-sel tumor mungkin mulai mengondisikan jaringan jauh untuk kolonisasi dengan cara memapankan suatu yang disebut pre-metastatic niche (11). Hingga sekarang belum dikenal faktor-faktor yang memobilisasi sel-sel tunas hematopoietik ke jaringan-jaringan, me-remodel matriks, dan memodifikasi sel-sel stroma dan lingkungan faktor pertumbuhan seperti yang sel-sel tumor diarahkan ke atau meningkatkan predileksi untuk pertumbuhan pada lokasi-lokasi ini (12). Dalam sebuah model karsinoma kolon tikus kecil transgenik, sel-sel myeloid imatur CD34+ yang mengekspresikan reseptor kemokin CCR1 direkrut dari sumsum tulang diletakkan kemudian ke tepi-tepi lesi primer lokal dan merangsang invasi lokal oleh sel-sel tumor yang mengekspresikan CCL9 ligand (13). Pentingnya, instabilitas genetik, pembangkitan varian-varian, dan pemapanan niches premetastatik merupakan berbagai perubahan sel tumor intrinsik dan lingkungan mikro yang mengambil alih sebelum penyebaran sel kanker terjadi.

Transisi epitelial-mesenkhimal
Sel-sel neoplastik mungkin mendapatkan kemampuan untuk bermetastasis dengan cara dediferensiasi menjadi ke suatu fenotip sel mesenkhim yang lebih motile, sebuah proses yang disebut epithelial-mesenchymal transition (EMT) (14, 15). Sekali termapankan dalam sebuah lingkungan baru, sel-sel metastatik mungkin kemudian berbalik kembali menjadi ke suatu fenotip non-metastatik, melalui sebuah transisi mesenkhimal-epitelial. Transisi epithelial-mesenkhimal dapat diinduksi dengan cara perangsangan berbeda, di mana pensinyalan transforming growth factor (TGF) β memegang sebuah peran kunci. Berbagai mediator penting yang lainnya meliputi jalur pensinyalan onkogenik (terutama phosphoinositide 3 [PI3] kinases), mitogen-activated protein (MAP) kinases, loss of E-cadherin (atau sebuah perpindahan menjadi N-cadherin), dan aktivasi dari berbagai pengatur transkripsi seperti misalnya Twist dan Snail (SNA1) (16-18). Menariknya, Wnt, Notch, dan jalur-jalur pensinyalan Hedgehog (juga terimplikasi dalam mempertahankan sel tunas) dikaitkan dengan transisi epitelial-mesenkhimal (19).
Sel-sel yang terinduksi untuk menjalani transisi epithelial-mesenkhimal tidak hanya memperlihatkan motilitas yang menguat namun juga tahan terhadap apoptosis: keperluan kunci bagi metastasis yang berhasil (20). Bagaimanapun, sel-sel kanker lainnya mungkin memanfaatkan sebuah migrasi kolektif yang bebas dari transisi epithelial-mesenkhimal (21). Fakta bahwa pensinyalan Wnt dapat juga menginduksi migrasi kolektif sebagai tambahan terhadap transisi epithelial-mesenkhimal menekankan adanya interrelasi kompleks dan plastisitas dalam keseluruhan proses ini (22).
Meskipun peran bagi transisi epithelial-mesenkhimal selama proses perkembangan adalah diterima dengan baik dan dapat didemonstrasikan dan dimanipulasikan dalam model-model tumor eksperimental, beberapa pertanyaan tersisa adalah apakah hal itu terjadi pada kanker manusia (23), dan adalah penting untuk secara ekplisit menetapkan bahwa transisi epithelial-mesenkhimal adalah tidak synonymous dengan invasi atau metastasis.

Ketahanan terhadap apoptosis dan anoikis
Diseminasi membutuhkan sel-sel tumor terlepas dari matriks atau dari cell anchor(s) yang mengontrol arsitektur jaringan. Di bawah keadaan normal, sel-sel epitel menjalani apoptosis (programmed cell death) ketika perlekatannya dengan substrat yang benar terberaikan (24, 25). Memang, sebuah bentuk khusus apoptosis – disebut anoikis – terjadi ketika sel-sel normal dipertahankan dalam suspensi; proses ini merupakan sebuah mekanisme yang sudah jelas terdisain untuk melindungi organisme multisel dari sel-sel penipu yang memapankan diri mereka di luar dari lokasi anatomis mereka yang benar. Karena itu sel-sel metastatik haruslah tahan terhadap anoikis dan apoptosis untuk dapat bertahan hidup selama diseminasi dan kolonisasi dari lokasi-lokasi ektopik. Banyak studi memperlihatkan bahwa modulator-modulator apoptotic penting dideregulasi dalam metastase. Deregulasi ini dikerjakan melalui bermacam cara: aktifasi dari jalur-jalur ketahanan hidup (misalnya, PI3 kinase-Akt), pengaturan ke hulu berbagai metalloproteinase matriks (yang meregulasi ke hilir reseptor-reseptor kematian, melepaskan faktor-faktor pertumbuhan, dan mengondisikan matriks ekstrasel bagi penginvasian); pengekspresian berlebih protein-protein anti-apoptotic (BCL-2, BCL-XL) atau focal adhesion kinase (FAK), dan penginaktifasian P53, di antara yang lain-lainnya (26-28). Kepentingan ketahanan terhadap anoikis dalam metastasis ditunjukkan secara elegan dalam studi-studi eksperimental di mana sebuah penyaringan fungsional bagi berbagai penekan anoikis mengidentifikasi reseptor neurotrofik TrkB sebagai sebuah mediator kunci. Sel-sel epitel intestinal tikus besar adalah sangat sensitif terhadap anoikis terinduksi-beraian dan adalah bersifat non-tumorigenik, namun ketika ditransfeksikan dengan TrkB, mereka menjadi sangat tumorigenik dan metastatik melalui rute-rute limfatik maupun hematogen, bahkan menghancurkan tulang (29, 30). TrkB seringkali diekspresikan berlebih dalam berbagai keganasan pada manusia dan dimutasikan dalam kanker kolon (31). Aktifasinya juga menginduksi pengekspresian vascular endothelial growth factor (VEGF) melalui hypoxia inducible factor (HIF) 1α, yang berpotensi membantu melalui proses pemapanan dan angiogenesis tumor-tumor pada lokasi-lokasi sekunder (32).

Angiogenesis and limfangiogenesis
Bahwa pertumbuhan dan progresi tumor adalah terbatas sebelum vaskularisasi massa neoplatik secara umum dterima (33). Vaskularisasi dicapai melalui neo-angiogenesis (34), kooptasi pembuluh-pembuluh darah yang ada (35), penyerupaan (mimicry) vaskulogenik (pada mana sel-sel tumor dengan diferensiasi buruk dan sangat malignan dapat membentuk semacam sistim vaskuler primitif) (36), atau kombinasi dari semua proses ini. Kapiler baru terbentuk yang mudah ditembus ini dapat juga bekerja sebagai sebuah conduits bagi sel-sel yang sedang berdiseminasi.
Hipoksia dan berbagai onkogen yang teraktifasi, meliputi RAS, EGFR, dan HER2/NEU, meregulasi ke hulu sitokin-sitokin angiogenik (misalnya, VEGF dan Interleukin 8) dan berbagai enzim proteolitik (misalnya, berbagai metalloproteinase matriks, urokinase plasminogen activator [uPA]) dan meregulasi ke hilir berbagai inhibitor seperti misalnya thrombospondin (TSP1) melalui jalur-jalur pensinyalan PI3 kinase dan MAP kinase, dus mempotensiasi angiogenesis, pertumbuhan tumor, dan penyebaran (33, 37, 38). Hipoksia dapat juga secara langsung mempengaruhi motilitas sel tumor, penginvasian, dan metastasis, dengan sebuah komponen kunci yang belakangan ini teridentifikasi sebagai HIF1α-regulated lysyl oxidase (LOX) (39). LOX dikaitkan dengan prognosis buruk pada banyak tipe tumor, meliputi kanker payudara dan mulut. Ia diperkirakan mengatur aktifitas FAK, adhesi matriks-sel, dan motilitas, yang secara potensiil menciptakan sebuah niche permisif bagi pertumbuhan metastatik pada lokasi-lokasi sekunder. CXCR4, sebuah khemokin terimplikasi dalam metastasis yang selektif-lokasi, adalah juga diregulasi ke hulu oleh hipoksia juga oleh berbagai onkogen seperti misalnya HER2, MET, dan EGFR (40-42). Hipoksia meregulasi banyak gen lainnya yang terkait dengan progresi tumor (43, 44), merekrut makrofag dan sel inflamasi lainnya (45), dan juga menyumbang bagi peningkatan instabilitas genetik (46, 47) dan ketahanan terhadap apoptosis (48)
Sebuah proses parallel – limfangiogenesis – telah tetapkan sebagai sebuah fasilitator metastasis limfatik potensiil (49, 50), meskipun pembuluh limfatik fungsional di dalam tumor-tumor pada manusia adalah jarang dan ko-optasi dari pembuluh limfa yang ada dapat juga terjadi (51). Sitokin limfangiogenik utama (VEGF-C dan VEGF-D) dan limfangiogenesis telah dikaitkan dengan prognosis buruk pada beberapa kanker, dan secara lebih spesifik, dengan metastasis kelenjar limfe (52-54). Manipulasi eksperimental sitokin-sitokin ini memodulasi metastasis limfatik pada beberapa model eksperimental (55-58). VEGF-A (59) dan sistim pensinyalan lainnya – misalnya, angiopoietin: Tie, ephrin: Eph, dan PDGF-BB: PDGFR – dapat juga terlibat (60).
Belakangan ini, sebutan zip codes telah diidentifikasi pada endotelium limfatik dalam xenograft tumor yang, ketika diblok, menghambat metastasis limfatik (61).
Dua pertanyaan yang mendapat perhatian khusus: dapatkah kecenderungan metastasis limfatik diprediksikan dari ekspresi gen signatures, sebagaimana telah diklaim untuk lokasi lain dari metastasis? Dan apakah diseminasi limfatik predispos menjadi metastasis jauh? Peran diseminasi limfatik belakangan ini telah ditinjau (62-64), dan bahwa metastasis nodal dapat bekerja sebagai sebuah pangkalan bagi diseminasi lebih jauh pada kanker tertentu adalah jelas; bagaimanapun, diseminasi hematogenous langsung terjadi pada yang lainnya. Jelasnya, diseksi kinetik dan molekuler dari penyebaran kanker adalah diperlukan untuk menggambarkan kepentingan dari sel-sel tumor terdeteksi tidak hanya dalam nodus, namun juga dalam darah dan sumsum tulang (63, 65-67).

Diseminasi dan kolonisasi lokasi sekunder
Beberapa juta sel per-gram tumor dapat ditumpahkan setiap harinya ke dalam sistim limfatik atau aliran darah (68). Nasib dari tumor yang menyebar lewat darah adalah sedikit kontroversi dan disertai dengan kontradiksi bukti eksperimental. Pada beberapa model, kebanyakan sel-sel yang bersirkulasi akan mati, (69, 70), di mana pada yang lainnya, kebanyakan bertahan hidup dan ke luar pembuluh darah (71). Data yang ada tidak mencukupi untuk menghitung fraksi dari sel-sel tumor yang ditumpahkan dengan yang berhasil menyemai jaringan sekunder, khususnya pada kanker manusia. Namun, seluruh studi memperlihatkan bahwa kebanyakan sel yang memasuki pembuluh vaskulatur gagal untuk membentuk foki makroskopik pada lokasi-lokasi jauh.
Lalu, apakah yang diperlukan sebuah sel untuk mengkolonisasi jaringan lainnya dengan berhasil? Bebagai kemampuan ini haruslah ikut berada (co-exist) bersama di dalam sebuah sel tunggal karena metastase terutamanya adalah clonal (72, 73). Guna menyempurnakan proses ini, sel-sel tumor menggunakan varietas dari mekanisme motilitas (74, 75), perbedaan konsentrasi khemokin (76), dan berbagai proteinase (misalnya, metalloproteinase matriks , kathepsin, uPA, dll) (77-80) guna memasuki ke dan keluar dari sirkulasi. Banyak dari proses ini adalah juga diaktifasi oleh sel endotel selama angiogenesis (81, 82). Menariknya, Friedl dkk (83) belakangan mempertunjukkan bahwa migrasi sel-sel tumor melalui matriks kolagen tetap terjadi dalam kehadiran dari broad-spectrum proteinase inhibitor cocktails. Tambahannya, asumsi intuitif bahwa enzim-enzim ini adalah berasal dari sel tumor telah ditantang oleh temuan bahwa kebanyakan dari padanya adalah diproduksi oleh sel-sel stromal (80, 84, 85).
Pada akhirnya, sel-sel metastatik harus lodge di lokasi sekunder dan membangun kembali koneksi adesif. Selama penyebaran hematogen, waktu transit adalah hanya beberapa detik saja, sehingga sel tidak mungkin untuk mematikan ekspresi molekul adhesi transkripsional saat mereka keluar tumor primer, dan mengekspresikannya kembali ketika tiba di lokasi sekunder. Sel bisa menggunakan molekul adhesi selektif alternatif atau mungkin mengubah adhesi dengan cara memodifikasi protein pasca-translasi, glikoprotein, lektin, atau molekul lainnya yang telah ter-ekspres sebelumnya (86). Sel-sel kanker metastatik juga harus menghindari efektor kekebalan atau me-co-opt kekebalan tubuh/sel-sel inflamasi untuk membantu mereka dalam menyelesaikan langkah-langkah berikutnya dari kaskade metastasis, dan mereka harus menahan kekuatan sheer hidrostatik (yaitu, turbulensi di dalam pembuluh). Kerentanan terhadap tekanan tersebut dapat sangat bervariasi dan dapat berkontribusi stokastik untuk inefisiensi metastasis. Meskipun demikian, sel metastasis yang berhasil harus mengatasi tantangan apa pun untuk mematok kelangsungan hidupnya.


Berbagai isu kunci

Kapan dan bagaimana potensi metastatik ditentukan?
Microarray ekspresi gen telah memberikan harapan bagi pemecahan masalah menjengkelkan dalam mengidentifikasi apakah tumor akan atau tidak akan bermetastasis. Kemoterapi atau terapi hormonal mengurangi risiko metastasis jauh sekitar sepertiga, namun 70-80% pasien kanker payudara yang menerima pengobatan ajuvan akan bertahan hidup tanpa itu. Karena populasi pasien tidak dapat diidentifikasi secara akurat, mereka diperlakukan unnecessarily (87). Beberapa kelompok peneliti menggunakan microarray untuk mengidentifikasi berbagai penanda prognosis yang dinyatakan buruk, potret molekuler, atau kematian dari kanker signatures yang menunjukkan menjanjikan untuk memisahkan subset pasien dengan fenotip yang berbeda, dengan tujuan akhir untuk menyesuaikan pengobatan sesuai dengan kebutuhan (87-93) (Tabel 1). Sebuah studi prospektif, teracak baru-baru ini, membandingkan kriteria klinikopathologi konvensional dengan 70 gen signature – satu set 70 gen penanda yang memprediksi prognosis buruk (87) - telah dibentuk untuk memilih pasien bagi kemoterapi adjuvan. Penelitian ini disebut Microarray In Node negative Disease may Avoid Chemotherapy (MINDACT; EORTC Protocol 10041-BIG 3-04).

Tabel 1
Contoh gene signatures untuk progresi dan metastasis kanker

 

Data gene expression array, selain memberikan alat prognostik dan prediktif menjanjikan, juga memberikan kontribusi untuk sebuah perdebatan penting mengenai dasar molekuler metastasis. Pola prognosis buruk ekspresi gen telah diamati pada tumor primer (90, 93), menunjukkan bahwa akuisisi kompetensi metastasis adalah merupakan kejadian awal (misalnya, tertanam) dalam perkembangan tumor. Observasi ini berkonflik dengan hipotesis bahwa kompetensi metastasis ini disebabkan oleh munculnya keterlambatan subclones khusus (gambar 1). Bagaimana cara kita mendamaikan kedua set observasi ini? Pertama, karena tumor yang heterogen, bisa jadi bahwa metastasis signature diwakili oleh populasi secara massal, namun tidak oleh setiap sel dalam populasi itu (yaitu, ekspresi didistribusikan di antara semua sel). Beberapa subpopulasi dalam tumor bisa mengungkapkan salah satu gen metastasis signature, sedangkan yang lain bisa mengungkapkan proporsi yang lebih besar (atau semua) dari gen signature. Karena metastasis adalah klonal, sukses sel individual harus mengungkapkan semua sifat yang diperlukan, atau dapat tergantung pada dukungan tuan rumah bagi berbagai kekurangan mereka.
Kedua, dua jenis profil yang telah diidentifikasi oleh Minn dan rekan (102): satu set metastagenicity umum gen (yang kebetulan juga mempotensiasi pertumbuhan tumor primer), bertumpang tindih atas yang (mungkin lebih sedikit) perubahan ekspresi terkait dengan metastasis per se, dan apa yang metastasis lebih lakukan, di lokasi spesifik: organ virulence genes (102). Jadi, gen yang berkaitan dengan angiogenesis, kelangsungan hidup, dan proliferasi (diperlukan untuk pertumbuhan tumor primer maupun sekunder) dapat membelokkan profil ekspresi menuju ke satu konkordansi tingkat tinggi. Baru-baru ini, sebuah hipotesis baru telah diajukan: bahwa sel-sel yang menyebar akan kembali pulang ke lokasi primer, meningkatkan populasi sel dalam tumor primer dengan profil molekuler metastatik (108). Bagaimanapun, pada tipe-tipe kanker lainnya, sel-sel ganas dalam sumsum tulang (dan lokasi lainnya) dapat memperlihatkan perbedaan genetik substansiil tidak hanya dibandingkan dengan tumor primernya, namun juga dengan satu sama lainnya, menyarankan diseminasi dan evolusi parallel yang awal (atau sequential) (109). Dengan jelas terdapat implikasi dari kedua mekanisme metastasis ini (non-eksklusif) bagi kepentingan pengelolaan klinis: pada kasus pertama, pengambilan contoh tumor primer dapat secara adekuat memperkirakan the make-up of metastases, di mana bila mereka dibangkitkan secara bebas, bahkan penentuan profil pengekspresian dari satu metastasis dapat tidak merefleksikan yang dilakukan metastasis lainnya.
Sejak pengobatan baru sekarang ini bertujuan untuk menghambat jalur onkogenik khusus yang mendasari pada kanker (misalnya, akibat dari translokasi Bcr-Abl, tirosin kinase teraktifasi, protein mutan), akan menjadi penting untuk berkemampuan memprediksi dengan beberapa derajat kepastian prevalensi dari target di dalam lokasi penyakit sebaran, untuk memilah pasien-pasien yang akan diterapi dan untuk menentukan respon.
Beberapa dari gen-gen yang teridentifikasi dalam metastasis signatures adalah berasal stromal (110, 111), sekali lagi attesting to kontribusi inang terhadap metastasis (112). Banyak dari gen-gen ini dikaitkan dengan remodeling matriks ekstraseluler, invasi, dan motilitas, sebagai tambahan terhadap apa yang dibutuhkan bagi ketahanan hidup dan proliferasi. Keraguan masih menggelayuti mengenai kepentingan fungsional mereka oleh karena terdapat konkordansi kecil dalam gen-gen yang teridentifikasi pada studi-studi berbeda (113). Bagaimanapun, sebuah editorial terakhir (114) menyarankan bahwa banyak dari gen-gen signature yang dilaporkan adalah prediktif equally dan mengombinasikan mereka mungkin menjadikannya lebih prediktif kuat (powerful). Bahwa fungsi-fungsi komplimenter diperlukan untuk berhasilnya metastasis dapat dipenuhi oleh gen-gen berbeda pada jenis kanker berbeda adalah memungkinkan. The myriad perubahan transkripsional yang terobservasi dapat diorkestrasikan oleh sejumlah kecil pengatur fungsional kunci. Sebagai contoh, signature respon luka (sebuah prediktor kuat metastasis pada tipe-tipe tumor multipel) (115), diinduksi oleh pengaplifikasian terkoordinasi dari dua buah gen, MYC dan CSNS (116). Pengekspresian berlebih mereka adalah mencukupi untuk menginduksi pertumbuhan cepat dan sifat invasif sel, namun memerlukan kerjasama dengan gen-gen lainnya bagi transformasi onkogenik pendahuluan. Yang lainnya teridentifikasi sebagai sebuah signature ekspresi metastasis yang sama dengan yang diperlihatkan oleh sel-sel tunas (88, 117)

Apa yang menentukan selektifitas lokasi metastase?
Sel-sel yang diseminasi mengkolonisasi jaringan-jaringan tertentu lebih sering dibandingkan yang lainnya (Gambar 2). Beberapa lokasi yang disukai dapat diperhitungkan berdasarkan aliran darah (misalnya, hepar dari karsinoma kolon, vertebra dari karsinoma prostate), pada mana yang lainnya tidak (misalnya, hepar dari melanoma uveal, tulang panjang dari karsinoma payudara) (119, 120). Paget (118) menerangkan distribusi tak-acak ini dengan menyarankan bahwa benihan (seed) (sel tumor) hanya akan tumbuh dalam sebuah lahan tanam (soil) yang tepat (lingkungan mikro jaringan). Sejumlah studi mendukung pernyataan ini dan beberapa mekanisme mungkin menyumbang: sel-sel tumor dapat melekat secara selektif ke sel-sel endothel atau membran basal dari jaringan tertentu, sehingga lebih siap menginvasi, atau berrespon terhadap faktor-faktor pertumbuhan yang spesifik-organ bergantung pada reseptor yang terekspresi dan jalur-jalur pensinyalan yang tergunakan (121, 122). Famili ERB-B/HER dari tirosin kinase reseptor: epidermal growth factor receptor (EGFR/ERB-B1, ERB-B2 [HER2], ERB-B3, dan ERB-B4) sering terekspresi berlebih dan, dalam beberapa kasus, termutasi pada kanker manusia. Upon pengikatan ligand, mereka membentuk homodimer atau heterodimer dan dengan kuat mengaktifasi jalur pensinyalan MAP kinase dan PI3 di antara yang lainnya, mengawali ke pada proliferasi sel, motilitas, dan invasi. MET, tirosin kinase reseptor lainnya, dan ligandnya, hepatocyte growth factor, sering juga terregulasi ke hulu dalam kanker. Predileksi sel-sel kanker payudara yang mengekspres berbagai onkogen ERB-B untuk membangkitkan metastasis CNS (123, 124) dapat dijelakan melalui fakta bahwa cognate ligand mereka (heregulins/neuregulins) merupakan faktor-faktor pertumbuhan otak; hal yang sama sel-sel karsinoma kolon atau pankreas mengekspresi berlebih EGFR atau MET dapat berrespon, berturut-turut, terhadap level-level tinggi dari TGFα atau hepatocyte growth factor pada hepar (125, 126).